田攀攀，隋 爽，劉 悅，張 斌，黃 琳★，封宇飛★

（1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044 ；2. 軒竹醫(yī)藥科技有限公司，北京 100026）

奧硝唑（ornidazole）是繼甲硝唑和替硝唑之后出現(xiàn)的第三代硝基咪唑類(lèi)衍生物，于20 世紀(jì)70 年代問(wèn)世[1]。奧硝唑具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲(chóng)（陰道毛滴蟲(chóng)、阿米巴原蟲(chóng)等）的作用[2]，且其起效快、藥效持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)、抗菌譜廣，因此在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，隨著奧硝唑使用頻率的增加，其所致不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）的報(bào)道日漸增多，且部分ADR 在其說(shuō)明書(shū)中未有記載。本文主要是對(duì)國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表的有關(guān)奧硝唑所致ADR 的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在探討奧硝唑所致ADR 的特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本文的研究對(duì)象是從中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的與奧硝唑所致ADR 有關(guān)的個(gè)案報(bào)道。檢索的時(shí)間段為2010 年1 月至2020 年8 月。

1.2 方法

系統(tǒng)性地檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索詞為“奧硝唑”、“ADR”等），搜集與奧硝唑所致ADR 有關(guān)的個(gè)案報(bào)道，并采用Excel 軟件對(duì)搜集到的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（統(tǒng)計(jì)的內(nèi)容包括使用奧硝唑后發(fā)生ADR 患者年齡和性別的分布情況、用藥原因、過(guò)敏史、用藥方法、聯(lián)合用藥的情況、使用奧硝唑后發(fā)生ADR的時(shí)間、奧硝唑所致ADR 累及的器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、ADR 的處理和轉(zhuǎn)歸情況等），剔除其中不符合要求的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的剔除標(biāo)準(zhǔn)是：綜述類(lèi)文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表過(guò)的文獻(xiàn)；會(huì)議總結(jié)類(lèi)的文獻(xiàn)；研究?jī)?nèi)容為非個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索的結(jié)果

對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索共獲取27 篇符合要求的文獻(xiàn)，并在這27 篇文獻(xiàn)中提取有效病例33 例。

2.2 這33 例患者年齡和性別的分布情況

在這33 例使用奧硝唑后出現(xiàn)ADR 的患者中，有男性患者9 例（占27.27%），女性患者24 例（占72.73%）；其中，年齡≤20 歲、年齡為21 ～30 歲、31 ～40 歲、41 ～50 歲、51 ～60 歲、61 ～70 歲、71 ～80 歲 及81 ～90 歲 的 患 者分別有4 例、9 例、3 例、6 例、5 例、2 例、2 例和2 例。詳見(jiàn)表1。

表1 這33 例患者年齡和性別的分布情況[n（%）]

2.3 這33 例患者使用奧硝唑的原因及過(guò)敏史

在這33 例患者中，用奧硝唑預(yù)防術(shù)后感染的患者居多，其中接受刮宮術(shù)后使用奧硝唑的患者有5 例，接受外傷縫合術(shù)后使用奧硝唑的患者有4 例，接受腹腔鏡下婦科手術(shù)后使用奧硝唑的患者有5 例。在這33 例患者中，既往對(duì)青霉素和阿奇霉素過(guò)敏的患者有1 例，對(duì)青霉素、頭孢類(lèi)抗生素和喹諾酮類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者有1 例，對(duì)青霉素和磺胺類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者有1 例，有口服奧硝唑過(guò)敏史的患者有1 例，其余患者未提及有過(guò)敏史。

2.4 這33 例患者使用奧硝唑的方法

在這33 例患者中，有4 例患者口服奧硝唑片（膠囊），有28 例患者靜脈滴注奧硝唑注射液，有1 例患者的給藥方式未知[3]。在這33 例患者中，除5 例未明確標(biāo)注用藥劑量的患者外，其余28 例患者奧硝唑的用量均符合藥品說(shuō)明書(shū)推薦的用藥劑量。其中，有10 例患者奧硝唑的用量為0.5 g/次，2 次/d；有7 例患者奧硝唑的用量為0.5 g/ 次，1 次/d；有2 例患者奧硝唑的用量為1 g/ 次，1 次/d；有1 例患者奧硝唑的用量為0.25 g/ 次，1 次/d ；有6 例患者奧硝唑的用量為0.5 g/ 次，共用藥1 次；有2 例患者奧硝唑的用量為1 g/次，共用藥1 次。

2.5 這33 例患者聯(lián)合用藥的情況

在這33 例患者中，有10 例（占30.3%）患者單用奧硝唑進(jìn)行治療，有23 例（占69.7%）患者聯(lián)用奧硝唑和其他藥物進(jìn)行治療。在這23 例患者中，聯(lián)用頭孢呋辛鈉的患者有7 例，聯(lián)用頭孢替安的患者有2 例，聯(lián)用頭孢他啶的患者有2 例，聯(lián)用頭孢噻肟鈉的患者有1 例，聯(lián)用頭孢曲松的患者有1 例，聯(lián)用頭孢替唑的患者有1 例，聯(lián)用頭孢拉定的患者有1 例，聯(lián)用頭孢唑肟的患者有1 例，聯(lián)用拉氧頭孢的患者有1 例，聯(lián)用氨曲南的患者有2 例，聯(lián)用鹽酸左氧氟沙星的患者有1 例，聯(lián)用磷霉素的患者有1 例，聯(lián)用維生素B6注射液的患者有1 例，聯(lián)用維生素B6注射液+維生素C 注射液的患者有1 例。

2.6 這33 例患者使用奧硝唑后發(fā)生ADR 的時(shí)間

在這33 例患者中，用藥當(dāng)天、用藥1 d 后、用藥2 d 后、用藥3 d 后、用藥4 d 后、用藥5 d 后、用藥6 d 后、用藥7 ～10 d 后及用藥11 ～16 d 后發(fā)生ADR 的患者分別有15例、5 例、3 例、2 例、2 例、1 例、2 例、1 例 和2 例。詳見(jiàn)表2。在這33 例患者中，靜脈滴注奧硝唑10 min 至滴注結(jié)束這一時(shí)間段內(nèi)發(fā)生ADR 的患者有14 例，靜脈滴注奧硝唑10 min 內(nèi)發(fā)生ADR 的患者有1 例。其中，有32 例患者在使用奧硝唑的過(guò)程中發(fā)生ADR，有1 例患者在使用奧硝唑（連續(xù)用藥6 d）后2 周發(fā)生ADR（嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥）[4]。其中，4 例口服奧硝唑片（膠囊）的患者在用藥當(dāng)天均未發(fā)生ADR。

表2 這33 例患者使用奧硝唑后發(fā)生ADR 的時(shí)間（%）

2.7 這33 例患者發(fā)生ADR 后累及的器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

在這33 例患者中，發(fā)生ADR 后累及皮膚及局部組織患者的占比最高（占18.42%，其臨床表現(xiàn)主要是皮膚瘙癢、局部疼痛、靜脈炎、皮膚紅腫、腮腺腫痛、足部水泡、口唇鼻部皰疹等），其次為累及消化系統(tǒng)和全身（各占14.47%）。其中，出現(xiàn)ADR 后發(fā)生白細(xì)胞減少的患者最多，有7 例。詳見(jiàn)表3。奧硝唑可致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥[4]、腮腺腫痛[5]及角膜炎[6]未在其說(shuō)明書(shū)中提及。

表3 這33 例患者發(fā)生ADR 后累及的器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.8 奧硝唑所致ADR 的處理和轉(zhuǎn)歸情況

在這33 例使用奧硝唑后發(fā)生ADR 的患者中，有12 例患者在停藥后其ADR 消失或好轉(zhuǎn)，有19 例患者經(jīng)對(duì)癥治療其ADR 消失或好轉(zhuǎn)，有1 例聯(lián)合用藥的患者在調(diào)整用藥順序后其ADR 消失或好轉(zhuǎn)[7]，有1 例患者經(jīng)藥物治療其ADR 有所減輕，需定期進(jìn)行復(fù)診[5]。

3 討論

在本研究的33 例患者中，除了1 例患者未明確奧硝唑的給藥方式[3]、4 例患者口服奧硝唑外，其余28 例患者均靜脈滴注奧硝唑。本研究的結(jié)果顯示，奧硝唑所致ADR 多發(fā)生于用藥當(dāng)天。在本研究中，靜脈滴注奧硝唑10 min 至滴注結(jié)束這一時(shí)間段內(nèi)發(fā)生ADR 的患者有14 例。從本研究中患者的年齡方面來(lái)看，20 ～30 歲患者的占比較高；從性別方面來(lái)看，女性患者的占比明顯高于男性患者。導(dǎo)致這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因可能是奧硝唑在臨床婦科的使用頻率較高，女性患者使用奧硝唑的幾率明顯高于男性患者。從本研究中奧硝唑所致ADR 累及的器官或系統(tǒng)方面來(lái)看，奧硝唑所致ADR 主要累及皮膚及局部組織、消化系統(tǒng)等。當(dāng)ADR 累及皮膚及局部組織時(shí)患者的臨床表現(xiàn)主要是皮膚瘙癢、局部疼痛、靜脈炎等；當(dāng)ADR 累及消化系統(tǒng)時(shí)患者的臨床表現(xiàn)主要是惡心、嘔吐、胃痛等。在使用奧硝唑后出現(xiàn)ADR 的33 例患者中，有32 例患者經(jīng)停藥、對(duì)癥治療或調(diào)整用藥順序等處理后其ADR 消失或好轉(zhuǎn)，有1 例患者經(jīng)藥物治療其ADR 有所減輕但需要進(jìn)行復(fù)診[8]。這說(shuō)明，奧硝唑所致ADR 的轉(zhuǎn)歸情況較好。從奧硝唑所致ADR 的嚴(yán)重程度方面來(lái)看，本研究中有2 例患者在用藥50 ml 時(shí)發(fā)生過(guò)敏性休克[9-10]，有1 例患者在用藥后發(fā)生肝損傷[3]。因此，臨床上在為肝功能不全患者使用奧硝唑時(shí)應(yīng)酌情減少用藥量或延長(zhǎng)靜脈滴注的時(shí)間，以免藥物在其體內(nèi)蓄積。本研究中有1 例患者在靜脈滴注奧硝唑20 min 后發(fā)生腮腺腫痛[5]，有1 例患者連續(xù)使用奧硝唑6 d 后出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥[4]，有1 例患者連續(xù)使用奧硝唑3 d 后出現(xiàn)角膜炎[6]。查閱國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）最新批準(zhǔn)的奧硝唑氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)（修訂日期2017 年8 月30 日）得知，在其說(shuō)明書(shū)中未記載此類(lèi)ADR。本研究中有1 例患者在服用奧硝唑（未說(shuō)明劑型）后飲酒出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)[11]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者在服用奧硝唑后的1 周內(nèi)避免飲酒或飲用含乙醇的飲品，以防發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。從聯(lián)合用藥方面來(lái)看，本研究中多數(shù)患者均聯(lián)合使用奧硝唑和其他抗生素（如頭孢菌素類(lèi)抗生素、氟喹諾酮類(lèi)抗生素等）進(jìn)行治療。本研究中有2 例患者在聯(lián)用奧硝唑和維生素B6注射液后出現(xiàn)輸液側(cè)手臂及上肢疼痛的癥狀[7，12]。因此，臨床上在為患者聯(lián)用奧硝唑和維生素B6注射液時(shí)應(yīng)合理控制滴速，在一種藥物輸注結(jié)束后應(yīng)用生理鹽水或5% 的葡萄糖注射液進(jìn)行沖管，同時(shí)在用藥的過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患者是否出現(xiàn)ADR。另外，通過(guò)檢索文獻(xiàn)可知，奧硝唑注射液與阿洛西林鈉、氨曲南、奧美拉唑、泮托拉唑、頭孢噻肟、頭孢吡肟等藥物存在配伍禁忌（與這些藥物聯(lián)用可導(dǎo)致奧硝唑變色、藥液中產(chǎn)生白色絮狀物、藥液變渾濁等），因此應(yīng)避免與這些藥物聯(lián)用。

綜上所述，在使用奧硝唑后發(fā)生ADR 的患者中，女性患者居多，且其多為青壯年人。奧硝唑所致ADR 主要累及患者的皮膚及局部組織、消化系統(tǒng)等，且其多在用藥當(dāng)天發(fā)生ADR。奧硝唑所致ADR 的轉(zhuǎn)歸情況較好。