劉奉琴，陳星

(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院小兒呼吸科，濟(jì)南 250021)

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓栓塞肺動脈或其分支所致的疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要特征，是最常見的肺栓塞類型，通常所稱的肺栓塞即PTE。PTE與深靜脈血栓形成均屬于靜脈回流障礙性疾病。據(jù)報道，兒童PTE的發(fā)病率為0.005%，但病死率高達(dá)26%[1]。研究顯示，美國住院兒童PTE的發(fā)病率由2001年的2/10 000上升至2014年的6/10 000[2]。抗凝可有效防止PTE血栓再形成和復(fù)發(fā)，同時促進(jìn)機(jī)體自身纖溶系統(tǒng)溶解已形成的血栓，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的PTE患兒應(yīng)接受抗凝治療。雖然兒童纖維蛋白的形成與降解途徑與成人基本相同，但新生兒血漿中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝蛋白C、抗凝蛋白S等凝血因子的水平較低，兒童體內(nèi)的藥物分布、結(jié)合率和清除率也存在年齡依賴性差異，且兒童有限的血管通路可能會降低監(jiān)測抗凝治療的效果。目前常用于兒童的抗凝藥物有肝素、華法林和低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)，但由于用藥途徑和需要頻繁采血監(jiān)測抗凝活性，對于兒童特別是年幼兒童存在諸多不便。眾多有更強(qiáng)抗凝活性且出血風(fēng)險低的衍生物及新型口服抗凝藥物[如直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOACs)]已于近期完成兒童臨床試驗，有待用于兒童PTE的治療。但可供兒童選擇的抗凝藥物在作用機(jī)制、給藥途徑和藥動學(xué)方面存在很大差異?，F(xiàn)就兒童PTE的抗凝治療進(jìn)展予以綜述。

1 腸外抗凝藥物

1.1普通肝素 肝素作為抗凝劑既可以靜脈應(yīng)用，也可以皮下注射。肝素鈉是自豬或牛的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，屬黏多糖類物質(zhì)，分子量為3 000～30 000 000，平均分子量約為15 000 000[3]。普通肝素具有抗凝血酶和抗Ⅹa活性，其通過結(jié)合并增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的作用，滅活凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，發(fā)揮抗凝作用[3]。普通肝素的半衰期為35 min至1 h，停藥后抗凝作用迅速減弱[3]。

與成人相比，兒童抗凝血酶Ⅲ血漿水平較低，清除率高，分布體積大，所以年齡越小的兒童需要更高的基于體重的普通肝素劑量，以達(dá)到相同的抗凝效果。美國胸科醫(yī)師學(xué)會第9版兒童抗血栓和預(yù)防指南建議在開始應(yīng)用普通肝素時，單次給藥劑量不超過75～100 IU/kg，如有明顯的出血風(fēng)險應(yīng)停藥或減量(2C級)[4]。兒童應(yīng)用普通肝素治療需要監(jiān)測抗Ⅹa活性或與抗Ⅹa靶向范圍相關(guān)的活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，APTT)，應(yīng)用肝素后4 h第1次監(jiān)測APTT或抗Ⅹa活性，推薦普通肝素靜脈輸注治療的最初24 h每4～6小時監(jiān)測1次APTT，使APTT在24 h內(nèi)達(dá)到并維持在正常值的1.5～2.5倍[4-5]。60～85 s的APTT反映抗Ⅹa 活性為0.3～0.7 U/mL[6]。達(dá)到穩(wěn)定治療水平后，至少每日監(jiān)測1次APTT。

應(yīng)用普通肝素抗凝治療前應(yīng)獲取患者凝血酶原時間、APTT、全血細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)的基線值，以評估患者的凝血功能。普通肝素可能會引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，其見于1%～2.3%的高?；純海话阍趹?yīng)用普通肝素后5～10 d發(fā)生[7-8]。對于HIT高風(fēng)險患兒，建議在應(yīng)用普通肝素的4～14 d或直至停用普通肝素至少每隔2～3天檢測一次血小板計數(shù)。如果血小板計數(shù)下降>基線值的50%和(或)出現(xiàn)動靜脈血栓征象，應(yīng)停用普通肝素，并改用非肝素類抗凝藥[5,7-8]。普通肝素可通過抑制成骨細(xì)胞的分化和功能減少骨形成，并通過降低核因子κB受體活化因子配體和骨保護(hù)素水平增加骨吸收，造成骨質(zhì)疏松[9]。因此，兒童應(yīng)避免長期治療性使用普通肝素。

應(yīng)用普通肝素抗凝時通常需要頻繁調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測患者血小板情況，故不適合用于靜脈通路受限的患兒。由于普通肝素半衰期短，具有可逆性，且腎臟清除率低，因此更適用于急診或嚴(yán)重腎功能不全的患兒，對出血風(fēng)險高或可能需要行侵入性手術(shù)的患兒有優(yōu)勢[3]。

1.2LMWH LMWH是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片段，半衰期為3～6 h，可皮下注射應(yīng)用[3]。LMWH可選擇性增強(qiáng)抗凝血因子Ⅹa的活性，與普通肝素類似，為了達(dá)到同樣的抗凝效果，兒童需要較成人更高的LMWH劑量。相對于普通肝素，LMWH的分子量較小，抗凝血因子Ⅹa與Ⅱa的比值高，受非特異性血漿結(jié)合蛋白影響小，具有可預(yù)測、持續(xù)的抗凝活性，更好的生物利用度和更長的半衰期，通過更少的劑量調(diào)整次數(shù)和采血監(jiān)測就可達(dá)到治療目標(biāo)。目前在臨床中LMWH已取代普通肝素，成為兒科門診和住院血栓治療的首選藥物[4,6,10]。

已有多種LMWH應(yīng)用于兒童，包括依諾肝素、達(dá)特肝素、那屈肝素和亭扎肝素等。其中，達(dá)特肝素是第1種獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于兒童深靜脈血栓的抗凝劑，可用于1個月以上的患兒。依諾肝素是兒科最常用的抗凝劑[11]，皮下注射給藥后4～6 h抗凝作用達(dá)高峰，半衰期為4.5～7 h。依諾肝素和達(dá)特肝素一般是每12 h皮下注射1次，雖然依諾肝素每日1次已被批準(zhǔn)用于成人血栓的治療，但有關(guān)其在兒童中的應(yīng)用研究數(shù)據(jù)有限[6,12]，且由于腎臟清除率增加，特別是對于新生兒和嬰兒，如果每日接受1次治療，靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[10]。

LMWH應(yīng)用于成人時基本不需要監(jiān)測LMWH的抗凝活性，但應(yīng)用于兒童時仍推薦常規(guī)監(jiān)測。LMWH的“治療范圍”(抗Ⅹa水平為0.5～1 IU/mL)是基于成人的研究結(jié)果[4]。推薦皮下注射LMWH 4～6 h，抗Ⅹa水平為0.5～1 IU/mL或皮下注射2～6 h，抗Ⅹa水平為0.5～0.8 IU/mL。停用LMWH 24 h，凝血狀態(tài)將恢復(fù)至基線水平。LMWH由腎臟清除，故抗凝治療開始前需要評估患者的腎功能，腎功能不全者慎用：用于輕度腎功能不全者需減少劑量，當(dāng)肌酐清除率≤30 mL/(min·1.73 m2)時，依諾肝素的劑量需減少30%；對于嚴(yán)重腎功能衰竭者，建議應(yīng)用靜脈輸注普通肝素[13]。應(yīng)用LMWH治療時，HIT和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率均低于普通肝素[9]。應(yīng)用LMWH治療7 d以上時應(yīng)注意監(jiān)測血小板計數(shù)，對于接受長期(>6個月)LMWH治療的兒童需監(jiān)測骨密度。頻繁皮下注射LMWH的兒童會感到疼痛并可能導(dǎo)致血腫，更換注射部位和注射后局部壓迫可降低疼痛和血腫的發(fā)生風(fēng)險。局部應(yīng)用利多卡因乳膏可減輕注射相關(guān)疼痛，且不影響LMWH的抗凝作用[14]。

1.3磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉是一種純化學(xué)合成的戊聚糖甲基衍生抗凝藥物，分子量為1 700 000，是具有五糖結(jié)構(gòu)的選擇性Ⅹa因子抑制劑，通過與抗凝血酶特異性結(jié)合，介導(dǎo)對Ⅹa因子的抑制作用。其可皮下注射應(yīng)用，生物利用度為100%，半衰期長達(dá)17 h，因此可每日用藥1次[15]。

一項針對1～18歲靜脈血栓或應(yīng)用肝素產(chǎn)生HIT的兒童進(jìn)行的磺達(dá)肝癸鈉藥動學(xué)和安全性的長期隨訪研究表明，與普通肝素和LWMH相比，磺達(dá)肝癸鈉藥動學(xué)的年齡相關(guān)性變化較小，每日0.1 mg/kg劑量給藥可產(chǎn)生與成人等效的藥動學(xué)曲線[15-16]。與LMWH一樣，磺達(dá)肝癸鈉也需要監(jiān)測抗Ⅹa活性，但需要磺達(dá)肝癸鈉特異的試劑盒，因此未廣泛應(yīng)用?；诨沁_(dá)肝癸鈉的半衰期較長，在第3次或第4次每日1次給藥后抗凝效應(yīng)可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，一般推薦第3次給藥后3～4 h靶向抗 Ⅹa達(dá)到0.5～1 IU/mL為宜[6,11,17]?；沁_(dá)肝癸鈉由腎臟清除，僅與抗凝血酶結(jié)合，對血小板、骨代謝無影響，故可用于成人和兒童HIT[9,11]。

1.4直接凝血酶抑制劑 直接凝血酶抑制劑不需要血漿中輔助因子抗凝血酶Ⅲ的參與，可直接與凝血酶活性部位結(jié)合發(fā)揮抗凝作用。應(yīng)用于兒童的胃腸外直接凝血酶抑制劑主要為阿加曲班和比伐盧定，多應(yīng)用于因HIT、肝素抵抗、應(yīng)用肝素時血栓形成或肝素過敏需要肝素替代治療的患者[6,18]。

1.4.1阿加曲班 阿加曲班是精氨酸衍生的小分子肽，通過與凝血酶的活性部位結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，其在肝臟代謝，半衰期為39～51 min[19-20]。因為藥物清除受肝功能影響，故肝功能不全患兒應(yīng)避免應(yīng)用。阿加曲班一般連續(xù)靜脈輸注給藥，通過檢測APTT監(jiān)測抗凝活性，與肝素靶向目標(biāo)相同[19-20]。

針對HIT或有HIT風(fēng)險的0～16歲患兒進(jìn)行的阿加曲班單臂開放式試驗顯示，兒童阿加曲班的清除率低于成人；肝功能正常的患兒阿加曲班的起始劑量為0.75 μg/(kg·min)，59%的患兒可達(dá)到與成人接近的APTT治療目標(biāo)；肝功能嚴(yán)重?fù)p害者阿加曲班的起始劑量為0.2 μg/(kg·min)，劑量調(diào)整幅度為每次0.25 μg/(kg·min)[19]。阿加曲班出血和血栓并發(fā)癥的發(fā)生率與成人類似[19,21]。目前，美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)阿加曲班用于兒童血栓合并HIT的治療[6,19]，推薦起始劑量0.1 μg/(kg·min)，應(yīng)用2 h后啟動基于APTT的劑量滴定和監(jiān)測，調(diào)整APTT靶向范圍為正常值1.5～2.5倍，但應(yīng)避免APTT>100 s[20]。

1.4.2比伐盧定 比伐盧定的有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，可作用于循環(huán)中游離的以及與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，直接并特異性抑制凝血酶活性發(fā)揮抗凝作用。比伐盧定為靜脈注射用藥，半衰期為25～30 min，通過分解代謝，約20%從尿液中排出，可用于肝功能不全的患者[22]。比伐盧定可能對HIT、肝素抵抗以及血栓進(jìn)展的患者有效。

比伐盧定用于兒童抗凝治療的經(jīng)驗基于接受心導(dǎo)管術(shù)、體外循環(huán)、體外生命支持或血栓治療兒童的研究和案例報道。研究顯示，比伐盧定預(yù)防和治療靜脈血栓的負(fù)荷劑量為0.125～0.250 mg/kg，維持劑量為0.125 mg/(kg·h)，以使APTT達(dá)到正常值的1.5～2.5倍；用于心導(dǎo)管術(shù)或體外循環(huán)時，負(fù)荷劑量更大，為0.5 mg/kg，維持劑量為0.25～2.5 mg/(kg·h)，以達(dá)到活化凝血時間為400～500 s[23-24]。比伐盧定最佳的監(jiān)測方法尚未確定，活化凝血時間監(jiān)測通常用于心臟手術(shù)的抗凝治療，而APTT監(jiān)測則用于非手術(shù)狀態(tài)。

兒童可用抗凝藥物的作用機(jī)制、推薦療法及監(jiān)測方法總結(jié)見表1。

表1 兒童可用抗凝藥物的作用機(jī)制、推薦療法及監(jiān)測方法

2 口服抗凝藥物

胃腸外初始抗凝治療(包括普通肝素、LMWH等)啟動后，應(yīng)根據(jù)臨床情況及時轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物。

2.1華法林 華法林是維生素K拮抗劑，廣泛用于成人和兒童的抗凝治療。華法林通過阻礙凝血因子的羧化，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白S和抗凝蛋白C的合成，發(fā)揮抗凝作用。但華法林對已經(jīng)合成的上述因子無直接對抗作用，必須等這些因子在體內(nèi)相對耗竭后才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，因而藥物起效緩慢。華法林吸收迅速，與血漿蛋白(包括白蛋白)結(jié)合，被肝臟細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)代謝，清除時間長達(dá)35～40 h[11]。華法林的半衰期為20～60 h，起效時間為12～24 h，最大效應(yīng)時間為72～96 h，抗血栓形成最大效應(yīng)時間為144 h，因此華法林通常在給藥5～7 d后才能發(fā)揮抗凝作用。對于PTE患者，LMWH或普通肝素作為初始治療至少給藥5 d，華法林與這些藥物同時啟用，2.0≤國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)≤3.0且保持穩(wěn)定至少24 h后方可停用LMWH或普通肝素[25]。兒童服用華法林的劑量與年齡、同時服用的藥物、飲食、吸收情況以及遺傳因素等有關(guān)[27]。華法林的起始劑量為0.1 mg/kg，治療3～5 d后測量INR，劑量調(diào)整以小增量進(jìn)行，通常為0.5 mg或參考表1進(jìn)行調(diào)整和監(jiān)測，直到INR連續(xù)2次大于目標(biāo)值，然后維持該劑量。達(dá)到治療目標(biāo)后，INR監(jiān)測可延長至每周1次。

華法林口服吸收完全，生物利用度為100%，但抗凝作用緩慢，易受食物、藥物或其他疾病影響，患者有出血風(fēng)險，需長期靜脈穿刺監(jiān)測INR，年幼兒童應(yīng)用比較困難，患者滿意度和依從性較差。長期服用華法林有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，可能與骨中主要的維生素K依賴性蛋白即骨鈣素γ羧化被抑制有關(guān)，導(dǎo)致骨密度降低，骨折率增加[9]。

2.2DOACs DOACs包括直接Ⅹa因子抑制劑與直接凝血酶抑制劑。其中，直接Ⅹa因子抑制劑的代表藥物為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，直接凝血酶抑制劑的代表藥物為達(dá)比加群。2018年美國血液學(xué)會兒科深靜脈血栓指南建議，在未完成臨床試驗之前不要在兒童中使用DOACs[26]。

2.2.1直接Ⅹa因子抑制劑 利伐沙班屬于直接Ⅹa因子抑制劑，其半衰期為7～11 h，有2/3通過代謝降解，其中50%通過腎臟排出，其余通過糞便途徑排出；剩余1/3以活性藥物原型的形式通過尿液排出。目前已完成EINSTEIN-Jr兒童Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗[28-29]。2019年，Male等[30]完成了利法沙班治療兒童(0～17歲)深靜脈血栓的隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗。他們用普通肝素、LMWH或磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療急性深靜脈血栓患兒5～9 d后，將患兒隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑組和利伐沙班組，利伐沙班組根據(jù)患兒體重調(diào)整利伐沙班的治療劑量(相當(dāng)成人20 mg的劑量)(表2)，治療3個月(<2歲與導(dǎo)管相關(guān)的血栓治療1個月)后與標(biāo)準(zhǔn)抗凝組相比，利伐沙班組復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，血栓性負(fù)擔(dān)減輕，且未增加出血風(fēng)險[30]。

依度沙班是新批準(zhǔn)的用于治療和預(yù)防成人深靜脈血栓及PTE的Ⅹa因子抑制劑，半衰期為10～14 h。一項針健康人群依度沙班體外抗凝的研究顯示，各年齡組凝血酶原時間、APTT和特異性抗Ⅹa活性與依度沙班呈劑量依賴性，除<2歲組體外抗凝效應(yīng)較成人高外，依多沙班的體外抗凝效應(yīng)在兒童和成人中類似[31]。我國學(xué)者報道，利伐沙班治療兒童血栓風(fēng)暴和支原體肺炎合并肺栓塞安全有效[32-33]。

阿哌沙班也屬于直接Ⅹa因子抑制劑，主要通過肝臟排泄，少部分通過腎臟排泄，半衰期為8～14 h。

表2 EINSTEIN Jr Ⅲ期研究中使用的利伐沙班給藥方案

阿哌沙班的 Ⅲ 期(NCT02369653)和 Ⅳ 期(NCT02464969)臨床試驗研究尚在進(jìn)行中。

2.2.2直接凝血酶抑制劑 達(dá)比加群可直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶，服藥3 d后達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度。其主要通過腎臟排泄，半衰期為12～17 h[34]。一項體外研究評估了達(dá)比加群對0～17歲健康兒童和健康成人的抗凝作用[35]。結(jié)果顯示，稀釋凝血酶時間是測定達(dá)比加群抗凝活性的最佳指標(biāo)，所有不同年齡兒童應(yīng)用達(dá)比加群后纖維凝塊形成和血栓溶解反應(yīng)一致，且與成人反應(yīng)相當(dāng)[35]。關(guān)于青少年兒童應(yīng)用達(dá)比加群酯治療的安全性和耐受性的Ⅱ期研究(NCT00844415 12～18歲[36]、NCT01083732 1～12歲[37]、NCT02223260嬰兒[38])已經(jīng)完成。完成深靜脈血栓標(biāo)準(zhǔn)治療的青少年接受為期3 d每日2次的達(dá)比加群治療，其中第1次劑量為1.71 mg/kg，相當(dāng)于調(diào)整體重后成人劑量的80%；隨后劑量為2.14 mg/kg，相當(dāng)于調(diào)整體重后的成人劑量，治療3 d后無出血報道，也未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，最常見的不良反應(yīng)為輕度消化不良[36]。Brand?o等[39]的一項Ⅲ期開放性前瞻性隊列研究顯示，達(dá)比加群酯作為兒童靜脈血栓的二級預(yù)防治療安全性良好。

DOACs的抗凝效果好、安全性高。與傳統(tǒng)抗凝劑相比，DOACs以固定劑量口服給藥，藥物和食物相互作用少，生物利用度高，起效快，抗凝作用可預(yù)測，不需要頻繁監(jiān)測。且DOACs有特定、針對性的逆轉(zhuǎn)藥物，在兒童中應(yīng)用具有優(yōu)勢。研究顯示，與接受華法林抗凝治療的心房顫動患者相比，接受利伐沙班、阿哌沙班以及達(dá)比加群治療的患者患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險顯著降低[40-41]。

3 抗凝療程

抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)療程至少3個月[42-44]，但部分患者在抗凝治療3個月后，血栓危險因素仍持續(xù)存在，為降低復(fù)發(fā)率，需要繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療，通常將3個月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療。對于繼發(fā)于一過性或可逆性危險因素的首次PTE或靜脈血栓患者，若去除危險因素，建議在3個月后停止口服抗凝治療。此后應(yīng)對所有患者進(jìn)行風(fēng)險獲益評估，以決定是否長期進(jìn)行抗凝治療[27,44]。若栓塞未完全溶解消失或PTE危險因素仍持續(xù)存在，兒童PTE也可接受抗凝治療6～12個月，患兒的總體耐受良好[6,45]。

4 抗凝藥物出血并發(fā)癥的處理及抗凝藥物逆轉(zhuǎn)劑

應(yīng)用普通肝素的出血率為1.5%～24%，而LMWH的出血率為0.8%～5.6%[46]，正確治療的情況下大出血非常罕見?？鼓钢委熐皩τ谟谐鲅蚪谑中g(shù)、創(chuàng)傷或侵入性手術(shù)造成組織損傷的兒童，應(yīng)特別小心。

4.1普通肝素和LMWH 魚精蛋白是普通肝素和LMWH的唯一逆轉(zhuǎn)劑。普通肝素半衰期短，4～6 h后作用完全消失，停藥即可治療多種形式的出血。如需立即止血，可通過測定血漿肝素負(fù)荷，每100 U的普通肝素注射1 mg魚精蛋白。魚精蛋白持續(xù)作用時間短，約為2 h，且可能出現(xiàn)肝素反彈效應(yīng)。只有70%的LMWH可被魚精蛋白中和，由于LMWH半衰期長，需要基于抗Ⅹa水平確定魚精蛋白劑量[43]。

4.2華法林 華法林的逆轉(zhuǎn)藥物為維生素K，但止血效果有數(shù)小時的延遲。在危及生命的情況下，可應(yīng)用4因子凝血酶原復(fù)合物濃縮物或新鮮冰凍血漿止血。2013年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)4因子凝血酶原復(fù)合物濃縮物用于逆轉(zhuǎn)華法林相關(guān)凝血障礙[47]。

4.3直接凝血酶抑制劑 阿加曲班和比伐盧定無逆轉(zhuǎn)劑，因半衰期相對較短，患者出血時應(yīng)立即停藥，并給予支持性治療。

患者接受DOACs治療的主要出血事件發(fā)生率為2.1%～3.6%[48]。非特異性止血劑(如凝血酶原復(fù)合物濃縮物和活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物)也被用于DOACs出血的逆轉(zhuǎn)治療。目前已經(jīng)研制出DOACs的靶向逆轉(zhuǎn)劑，可用于有生命危險或無法控制出血的患者，但是價格昂貴。2015年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的依達(dá)賽珠單抗是一種可與達(dá)比加群結(jié)合并使其失活的單克隆抗體[47]，2017年完成的多中心、前瞻性、開放性研究證實，在緊急情況下，依達(dá)賽珠單抗能迅速、持久、安全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用[49]。2018年批準(zhǔn)上市的Andexanet alfa是一種重組修飾的凝血因子Ⅹa的非活性形式，其能結(jié)合并隔離 Ⅹa抑制劑，發(fā)揮促凝血作用，Andexanet alfa治療Ⅹa因子抑制劑相關(guān)的急性大出血患者發(fā)現(xiàn)，Andexanet alfa顯著降低抗因子Ⅹa活性，12 h內(nèi)具有良好的止血效果[47，50]。Aripazine是一種合成的小分子物質(zhì)，通過非共價氫鍵和電子交換與抗凝藥結(jié)合，可廣泛地拮抗直接凝血酶抑制劑、Ⅹa因子抑制劑、肝素、低分子肝素,目前注冊研究正在進(jìn)行中[51]。對于DOACs相關(guān)的大出血，首先采取支持性措施進(jìn)行治療，建議只有在危及生命、關(guān)鍵器官或無法通過最大限度的支持措施控制出血，且能證明或預(yù)見患者血漿DOACs水平與臨床出血癥狀相關(guān)時使用逆轉(zhuǎn)藥物[48]。

5 小 結(jié)

經(jīng)過積極治療，兒童PTE的預(yù)后一般良好，但因缺乏長期隨訪復(fù)發(fā)或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的數(shù)據(jù)，因此不能報告累積發(fā)病率。普通肝素、LMWH、華法林屬于傳統(tǒng)抗凝藥物，長期應(yīng)用于臨床。近年隨著中心靜脈置管、感染高凝狀態(tài)、制動等因素影響，兒童PTE的發(fā)病率逐年升高，抗凝治療越來越受重視。對于兒童，理想的抗凝藥物應(yīng)同時具備效果好、不良反應(yīng)少、容易使用且價格合理等特點，大量藥動學(xué)和藥效學(xué)特征更一致，抗凝效果與安全性可預(yù)測，方便口服，受遺傳因素、食物和藥物相互作用影響較小，常規(guī)使用不需要監(jiān)測和調(diào)整劑量，用藥依從性好的新型口服抗凝劑完成了兒童臨床試驗，這些具有潛在優(yōu)勢的新型口服抗凝劑將有可能取代標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑用于兒童PTE的臨床治療。目前，多種新型抗凝藥物已在國外上市且應(yīng)用較多，2020年10月國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)兒童劑型DOACs優(yōu)先評審，國內(nèi)應(yīng)用DOACs治療兒童PTE還需進(jìn)一步行臨床實踐及隨訪研究證實。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合兒童PTE實際需求、綜合考慮獲益風(fēng)險比選擇抗凝藥物，為兒童患者制訂最佳的治療方案。