蔣吳君，王宇清

IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)自2003年起開始在全球范圍內(nèi)被臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)。胰腺膽道，腹膜后/主動(dòng)脈，頭頸部和唾液腺受累是最常見的疾病表型，其流行病學(xué)特征、血清學(xué)和預(yù)后不同。該病臨床表現(xiàn)多樣，IgG4-RD常被誤診為腫瘤或感染性疾病。由于缺乏可靠的生物標(biāo)志物，組織病理學(xué)仍然是診斷的關(guān)鍵。2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)發(fā)布了IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)，為個(gè)性化治療方法提供了新的方向[1]。IgG4-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，但如果不及時(shí)診治，可能導(dǎo)致多器官衰竭甚至死亡。Marco等[2]近期對(duì)IgG4-RD的診斷和治療進(jìn)展做了綜述。

1 流行病學(xué)

IgG4-RD的全球發(fā)病率被低估，有日本學(xué)者報(bào)道，2007至2016年的10年間，發(fā)病率從每10萬人中0.8例增加到3.1例，這表明人們對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)逐年增加[3-4]。IgG4-RD多見于中老年人，男女比例范圍從頭頸部表現(xiàn)的1.6∶1到其他器官受累部位的4∶1[5-6]。近期有研究表明HLA-DRB1和FC-γ受體IIb區(qū)是IgG4-RD發(fā)生的易感位點(diǎn)，提示可能存在遺傳易感性[7]。

2 病理生理學(xué)

IgG4-RD呈雙相發(fā)展，其特征是從“炎癥”階段最終發(fā)展為“纖維化”階段[8-10]?；颊哐汉徒M織中可能的致病B和T淋巴細(xì)胞亞群的克隆擴(kuò)增表明IgG4-RD可能是由抗原驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)所引起，但尚不清楚抗原的性質(zhì)和針對(duì)特定器官疾病的原因[11]。目前已發(fā)現(xiàn)多種自身抗原，包括半乳糖凝集素-3、膜聯(lián)蛋白-A11、層黏連蛋白-511和禁止素，表明IgG4-RD和免疫反應(yīng)相關(guān)[12-13]。

IgG4-RD炎癥初期的特征是抗原活化的B和T淋巴細(xì)胞聚集在疾病部位，參與相互激活的抗原驅(qū)動(dòng)作用，并分泌促纖維化分子，如白介素1β、白介素6、干擾素γ、轉(zhuǎn)化生長因子β，血小板衍生生長因子B和賴氨酰氧化酶同源物[14-15]。這些活化的淋巴細(xì)胞群體包括循環(huán)漿母細(xì)胞，T效應(yīng)記憶細(xì)胞，毒性T淋巴細(xì)胞等。漿母細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞表達(dá)信號(hào)傳導(dǎo)的淋巴細(xì)胞激活分子F7(一種表面蛋白，與細(xì)胞相互作用和慢性淋巴細(xì)胞激活有關(guān))。

在IgG4-RD的纖維化階段，淋巴細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞被致密基質(zhì)反應(yīng)所替代，逐漸導(dǎo)致組織變形和器官損傷[10]。疾病第二階段機(jī)制尚不明確，但可能涉及細(xì)胞外基質(zhì)活化的成纖維細(xì)胞沉積。與其他免疫球蛋白亞類相比，由于固有的抗炎特性，IgG4抗體參與組織炎癥的修復(fù)[16]。

3 診斷

IgG4-RD的明確診斷需要病理診斷，實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查通常不足以鑒別。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，血清IgG4升高發(fā)生在55%～97%的病例中，與累及器官數(shù)量相關(guān)；血清IgG4/總IgG>10%或IgG1>24%能提高診斷的特異性；高通量測(cè)序和基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)在血清IgG4濃度升高和正?；颊咧蠧D19lowCD20negCD27+CD38hi成漿細(xì)胞均增加，與血清IgG4濃度相比，對(duì)IgG4-RD診斷的敏感性和特異性更高。其他實(shí)驗(yàn)室檢查方面，約1/3的患者存在血嗜酸粒細(xì)胞和總IgE的升高；血沉有輕中度的升高，而CRP多在正常范圍；自身免疫性抗體(ANCA，SSA/Ro, SSB/La，雙鏈DNA，RNP和Sm抗體)在IgG4-RD中常不升高[17-18]。

IgG4-RD在臨床上可分為4型，胰肝膽管疾病(31%)，伴/不伴主動(dòng)脈炎的腹膜后纖維化(24%)，頭頸部受限疾病(24%)和全身性受累Mikulicz綜合征(22%)[1]。每種表型的患者均具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)和血清學(xué)特征(圖1)。

圖 1 IgG4-RD不同臨床分型的臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)、血清學(xué)特征和治療[2]

4 治療原則

IgG4-RD一旦確診，臨床醫(yī)生就必須考慮器官受累的方式和嚴(yán)重性，以定義最合適的治療方法和隨訪策略。同時(shí)還應(yīng)結(jié)合病理類型，建立相應(yīng)的免疫抑制療法。相比于炎性細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞均很少的后期階段(纖維化階段)，IgG4-RD在早期淋巴漿細(xì)胞浸潤階段(炎性階段)更容易得到控制。糖皮質(zhì)激素在IgG4-RD中非常有效，但是在激素逐漸減量階段，控制該病存在一定的困難，疾病容易反復(fù)導(dǎo)致治療失敗。此外，中老年人長期使用激素所帶來的不良反應(yīng)也不易忽視。