張雁林

根據(jù)全球哮喘倡議(global initiative for asthma,GINA)的定義，哮喘急性加重是指哮喘癥狀逐步加重或肺功能明顯下降，是導致醫(yī)療費用增加的重要驅(qū)動因素。減少哮喘加重的發(fā)生頻率和嚴重程度，是哮喘治療的主要目標之一，尤其是對于重癥哮喘患者而言。

目前還缺乏可靠的與哮喘急性加重相對應的生物標志物，不能準確地對哮喘病情變化進行預測，也是哮喘急性加重經(jīng)常發(fā)生的原因之一。理想的生物標志物應該能夠預測哮喘急性加重、提示治療效果，并且可以在日常生活中能夠很容易地獲取標本并進行檢測。哮喘癥狀和生活質(zhì)量評分、氣道生理學和一些血液、痰和(或)尿液的生物標記物都曾經(jīng)被采用過，但因缺乏預測價值或檢測難度大而阻礙了臨床推廣[1]。例如，誘導痰中的嗜酸性粒細胞計數(shù)增加可以預測哮喘的急性加重，對哮喘患者定期進行誘導痰檢查，并采取相應早期干預，可以有效預防哮喘加重。然而，誘導痰檢查昂貴且耗時，只能在城市綜合醫(yī)院的專門實驗室進行；而檢測外周血的生物標記物則相對簡便容易[2]。

2型炎癥反應與哮喘的臨床癥狀相關。2型炎癥的生物標志物在哮喘急性加重治療期間和治療后恢復期有不同的時相和程度變化，如外周血嗜酸性粒細胞、血清骨膜蛋白、血清總IgE和呼氣一氧化氮(FeNO)水平[3]。

表達于2型T輔助細胞的趨化因子受體同源分子 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T helper type 2 cells，CRTh2)是前列腺素D2 (PGD2)的受體。在人類，CD4+T細胞表達的CRTh2被認為是Th2細胞的標志，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及天然2型淋巴細胞(innate lymphoid type 2 cells， ILC2)也可表達CRTh2。PGD2通過結(jié)合CRTh2可介導Th2細胞激活，導致趨化、增殖和促炎細胞因子的釋放[4-5]。

在一項研究中，Shrestha等[6]評估了需要急診就診的重癥哮喘患者外周血的CD4+CRTh2+T細胞變化，并將這些細胞的變化與其他2型炎癥標志物進行了比較(圖1)。

圖 1 外周血Th2細胞與哮喘急性加重及治療反應相關[6]

在取得知情同意后，研究人員招募了16例急診就診的哮喘急性發(fā)作患者，其中10例患者2周后返回醫(yī)院完成隨訪。兩次訪視中均收集了相應生理指標、哮喘控制量表(ACQ6)、哮喘生活質(zhì)量量表(AQLQ)和靜脈血。通過全血流式細胞術檢測免疫細胞分析：CD4+T細胞、Th2細胞(CD4+CRTh2T細胞、表達CRTh2的CD4+T細胞百分比)、ILC2和嗜酸性粒細胞。

在哮喘急性加重期間，外周血Th2細胞數(shù)量與ACQ6和AQLQ評分相關，而與ILC2和嗜酸性粒細胞數(shù)量不相關。與隨訪時的情況相比，哮喘患者在病情惡化期間表達CRTh2的CD4+T細胞的百分比更高，F(xiàn)EV1結(jié)果更差。隨訪期間表達CRTh2的CD4+T細胞百分比下降，肺功能明顯改善，二者明顯相關[6]。

以上數(shù)據(jù)表明，外周血Th2細胞可能是哮喘急性發(fā)作患者癥狀加重的敏感指標，并可能作為哮喘加重的生物標志物。但該研究的不足之處是研究隊列中缺乏哮喘急性加重之前的相關數(shù)據(jù)，所以尚不能得出Th2細胞增加是源于哮喘急性加重的結(jié)論。

總之，這項研究表明，Th2細胞在哮喘急性加重期間明顯升高，并在接受激素等綜合治療后下降，恢復到與穩(wěn)定哮喘患者相似的水平。因此， CD4+T細胞中的Th2細胞亞群可能是哮喘急性加重的生物標記物。如果在哮喘急性加重前和恢復期間，對Th2標志物的變化趨勢進行更深入的前瞻性隊列研究，并與哮喘患者的臨床表現(xiàn)進行時相上的比較，將有助于明確Th2標志物是否可作為哮喘急性加重的預警標志物。