張雁林

根據(jù)全球哮喘倡議(global initiative for asthma,GINA)的定義，哮喘急性加重是指哮喘癥狀逐步加重或肺功能明顯下降，是導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加的重要驅(qū)動(dòng)因素。減少哮喘加重的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，是哮喘治療的主要目標(biāo)之一，尤其是對(duì)于重癥哮喘患者而言。

目前還缺乏可靠的與哮喘急性加重相對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)志物，不能準(zhǔn)確地對(duì)哮喘病情變化進(jìn)行預(yù)測(cè)，也是哮喘急性加重經(jīng)常發(fā)生的原因之一。理想的生物標(biāo)志物應(yīng)該能夠預(yù)測(cè)哮喘急性加重、提示治療效果，并且可以在日常生活中能夠很容易地獲取標(biāo)本并進(jìn)行檢測(cè)。哮喘癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分、氣道生理學(xué)和一些血液、痰和(或)尿液的生物標(biāo)記物都曾經(jīng)被采用過(guò)，但因缺乏預(yù)測(cè)價(jià)值或檢測(cè)難度大而阻礙了臨床推廣[1]。例如，誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加可以預(yù)測(cè)哮喘的急性加重，對(duì)哮喘患者定期進(jìn)行誘導(dǎo)痰檢查，并采取相應(yīng)早期干預(yù)，可以有效預(yù)防哮喘加重。然而，誘導(dǎo)痰檢查昂貴且耗時(shí)，只能在城市綜合醫(yī)院的專門(mén)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；而檢測(cè)外周血的生物標(biāo)記物則相對(duì)簡(jiǎn)便容易[2]。

2型炎癥反應(yīng)與哮喘的臨床癥狀相關(guān)。2型炎癥的生物標(biāo)志物在哮喘急性加重治療期間和治療后恢復(fù)期有不同的時(shí)相和程度變化，如外周血嗜酸性粒細(xì)胞、血清骨膜蛋白、血清總IgE和呼氣一氧化氮(FeNO)水平[3]。

表達(dá)于2型T輔助細(xì)胞的趨化因子受體同源分子 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T helper type 2 cells，CRTh2)是前列腺素D2 (PGD2)的受體。在人類，CD4+T細(xì)胞表達(dá)的CRTh2被認(rèn)為是Th2細(xì)胞的標(biāo)志，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及天然2型淋巴細(xì)胞(innate lymphoid type 2 cells， ILC2)也可表達(dá)CRTh2。PGD2通過(guò)結(jié)合CRTh2可介導(dǎo)Th2細(xì)胞激活，導(dǎo)致趨化、增殖和促炎細(xì)胞因子的釋放[4-5]。

在一項(xiàng)研究中，Shrestha等[6]評(píng)估了需要急診就診的重癥哮喘患者外周血的CD4+CRTh2+T細(xì)胞變化，并將這些細(xì)胞的變化與其他2型炎癥標(biāo)志物進(jìn)行了比較(圖1)。

圖 1 外周血Th2細(xì)胞與哮喘急性加重及治療反應(yīng)相關(guān)[6]

在取得知情同意后，研究人員招募了16例急診就診的哮喘急性發(fā)作患者，其中10例患者2周后返回醫(yī)院完成隨訪。兩次訪視中均收集了相應(yīng)生理指標(biāo)、哮喘控制量表(ACQ6)、哮喘生活質(zhì)量量表(AQLQ)和靜脈血。通過(guò)全血流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)免疫細(xì)胞分析：CD4+T細(xì)胞、Th2細(xì)胞(CD4+CRTh2T細(xì)胞、表達(dá)CRTh2的CD4+T細(xì)胞百分比)、ILC2和嗜酸性粒細(xì)胞。

在哮喘急性加重期間，外周血Th2細(xì)胞數(shù)量與ACQ6和AQLQ評(píng)分相關(guān)，而與ILC2和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量不相關(guān)。與隨訪時(shí)的情況相比，哮喘患者在病情惡化期間表達(dá)CRTh2的CD4+T細(xì)胞的百分比更高，F(xiàn)EV1結(jié)果更差。隨訪期間表達(dá)CRTh2的CD4+T細(xì)胞百分比下降，肺功能明顯改善，二者明顯相關(guān)[6]。

以上數(shù)據(jù)表明，外周血Th2細(xì)胞可能是哮喘急性發(fā)作患者癥狀加重的敏感指標(biāo)，并可能作為哮喘加重的生物標(biāo)志物。但該研究的不足之處是研究隊(duì)列中缺乏哮喘急性加重之前的相關(guān)數(shù)據(jù)，所以尚不能得出Th2細(xì)胞增加是源于哮喘急性加重的結(jié)論。

總之，這項(xiàng)研究表明，Th2細(xì)胞在哮喘急性加重期間明顯升高，并在接受激素等綜合治療后下降，恢復(fù)到與穩(wěn)定哮喘患者相似的水平。因此， CD4+T細(xì)胞中的Th2細(xì)胞亞群可能是哮喘急性加重的生物標(biāo)記物。如果在哮喘急性加重前和恢復(fù)期間，對(duì)Th2標(biāo)志物的變化趨勢(shì)進(jìn)行更深入的前瞻性隊(duì)列研究，并與哮喘患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行時(shí)相上的比較，將有助于明確Th2標(biāo)志物是否可作為哮喘急性加重的預(yù)警標(biāo)志物。