熊江彪，余淑嬌，陳景，吳銳

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種侵犯脊柱和關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，治療不及時可致殘疾。AS的治療目前指南推薦使用非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor antagonist，TNF)拮抗劑，對于有外周關(guān)節(jié)受累者推薦柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)等傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,csDMARDs)[1]。艾拉莫德(iguratimod)作為一種新型DMARDs，目前主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2]。研究表明艾拉莫德可以抑制白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，而TNF-α正是AS發(fā)病機制中的重要炎癥因子，同時IL-23/IL-17通路已被證明在 AS 的發(fā)病機制中具有重要意義[3-6]，故艾拉莫德可能是治療AS具有前景的藥物。本研究對已發(fā)表的有關(guān)艾拉莫德治療AS的隨機對照試驗進行Meta分析，評估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)原始資料為已公開發(fā)表的隨機對照試驗，限中英文文獻；(2)研究對象為符合1966年或1984年紐約AS分類標準的AS患者[7-8]；(3)試驗組為艾拉莫德治療組，對照組為csDMARDs治療組，兩組均可聯(lián)合NSAIDs；(4)結(jié)局評價指標至少包含下列其中一項：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)的背痛評分、晨僵時間、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[9]、強直性脊柱炎功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)[10]、ASAS 20及ASAS 5/6[11]。排除標準：(1)回顧性研究；(2)病例報道；(3)原始數(shù)據(jù)缺失不全；(4)重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)及維普(VIP)等數(shù)據(jù)庫，以“主題詞+自由詞”的檢索方式，英文檢索關(guān)鍵詞為(ankylosing spondylitis OR spondylitis OR spondyloarthritis OR spondyloarhropathy) AND (iguratimod OR T-614)，中文檢索關(guān)鍵詞為“強直性脊柱炎”AND“艾拉莫德”， 檢索時間均為建庫至2020年11月12日。

1.3 文獻質(zhì)量評價和資料提取

2名評價員按納入排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價，對于存在爭議的文獻則由兩名評價員協(xié)商決定是否納入分析。研究采用Cochrane Handbook 5.1風(fēng)險評估表評價文獻質(zhì)量[12]，文獻質(zhì)量低劣者經(jīng)評價員協(xié)商后可予剔除。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進行分析；計數(shù)資料使用優(yōu)勢比(relative risk，RR)及其95%CI進行分析。納入資料進行異質(zhì)性檢驗(采用Q檢驗)時，若各研究間無異質(zhì)性(P≥0.1，且I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析;若各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，且I2>50%)，則采用隨機效應(yīng)模型分析。本Meta分析檢驗水準為α = 0.05。對某一指標進行合并分析時，若納入研究數(shù)≥5個，則繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻信息基本特征

根據(jù)文獻納入及排除標準，符合要求并納入的文獻共4篇[13-16]，均為中文文獻。共涉及176例研究對象，使用艾拉莫德治療的88例為試驗組，使用csDMARDs治療的88例為對照組。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻信息的基本特征見表1。

表1 納入Meta分析的各研究基本特征Table 1 Characteristics of included studies in the present meta-analysis

圖 1 文獻篩選流程圖Fig 1 The flow diagram of included and excluded studies

2.2 文獻偏倚風(fēng)險評價

納入4篇文獻均采用隨機分組，但其中僅1篇明確報道了盲法。4項研究均進行了基線可比性分析,提示組間基線無統(tǒng)計學(xué)差異。4篇文獻結(jié)局數(shù)據(jù)報道均較為完整,無明顯選擇性結(jié)局報告。納入文獻偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2～3。

圖 2 文獻偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Risk of bias graph of included studies

圖 3 文獻偏倚風(fēng)險概括圖Fig 3 Risk of bias summary of included studies

2.3 療效評價

2.3.1 背痛VAS評分

3篇文獻報告了治療前后背痛評分，共納入126例患者，其中試驗組63例，對照組63例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善背痛優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=1.80，95%CI為1.43～2.17，P<0.000 01)(圖4)。

2.3.2 晨僵時間

2篇文獻報告了治療前后的晨僵時間，共納入86例患者，其中試驗組43例，對照組43例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善晨僵時間與csDMARDs對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=8.63，95%CI為-0.44～17.70，P=0.06)(圖5)。

2.3.3 ESR

2篇文獻報告了治療前后的ESR，共納入78例患者，其中試驗組39例，對照組39例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善ESR優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=14.94，95%CI為6.18～23.70，P=0.000 8)(圖6)。

2.3.4 BASDAI

4篇文獻報告了治療前后的BASDAI評分，共納入134例患者，其中試驗組88例，對照組88例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善BASDAI優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.80，95%CI為0.49～1.11，P<0.000 01)(圖7)。

2.3.5 BASFI

3篇文獻報告了治療前后的BASFI評分，共納入126例患者，其中試驗組63例，對照組63例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善BASFI優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.72，95%CI為0.30～1.15，P=0.000 9)(圖8)。

圖 4 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較背痛評分森林圖Fig 4 Pooled estimate of the VAS of back pain of iguratimod versus csDMARDs

圖 5 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較晨僵時間森林圖Fig 5 Pooled estimate of the time of morning stiffness of iguratimod versus csDMARDs

圖 6 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較ESR森林圖Fig 6 Pooled estimate of ESR of iguratimod versus csDMARDs

2.4 安全性評價

本文納入的文獻均詳細記錄了藥物不良反應(yīng)，共納入176例患者，其中試驗組88例，對照組88例。各研究報道的不良反應(yīng)種類大致相似，常見表現(xiàn)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、血液系統(tǒng)損害等。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組較csDMARDs對照組不良反應(yīng)發(fā)生率低(RR=0.43，95%CI為0.26～0.71，P=0.001)(圖9)。

圖 7 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較BASDAI森林圖Fig 7 Pooled estimate of the BASDAI of iguratimod versus csDMARDs

圖 8 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較BASFI森林圖Fig 8 Pooled estimate of the BASFI of iguratimod versus csDMARDs

圖 9 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Fig 9 Pooled estimate of the incidence of adverse events of iguratimod versus csDMARDs

3 討論

AS是一種侵犯脊柱和關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，發(fā)病機制尚不十分明確，目前認為是由于基因、微生物等相互作用致使成骨細胞的成骨作用大于破骨細胞的骨吸收作用，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨性強直[17]。

在AS炎癥發(fā)生過程中，TNF-α、IL-1等細胞因子起了重要作用[18]。

目前指南關(guān)于AS治療仍推薦使用NSAIDs和TNF拮抗劑，對于其中有外周關(guān)節(jié)受累者則推薦使用SSZ、MTX等[1]。艾拉莫德作為一種新型DMARDs，其主要藥物作用機制為抑制炎癥反應(yīng)中的細胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等[3]。此外，艾拉莫德還兼具有NSAIDs樣作用，可以選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，從而減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，近年逐漸有多項研究觀察艾拉莫德在治療強直性脊柱炎中的療效。

本研究納入的4項臨床研究均為隨機對照試驗，進行Meta分析后結(jié)果顯示艾拉莫德治療強直性脊柱炎，在改善背痛、ESR、BASDAI、BASFI評分方面稍優(yōu)于csDMARDs，改善晨僵時間與csDMARDs無統(tǒng)計學(xué)差別，而不良反應(yīng)發(fā)生率低于csDMARDs，提示艾拉莫德可作為csDMARDs治療AS的替代選擇。

本研究不足之處：目前能檢索到的研究文獻較少，缺少英文文獻，且僅1篇隨機對照研究描述了盲法，在一定程度上降低了Meta分析結(jié)果的準確性。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合NSAIDs治療AS改善臨床評價指標稍優(yōu)于csDMARDs聯(lián)合NSAIDs，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于后者，為治療AS提供新的藥物方案選擇，但仍需后期多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究提供充足證據(jù)。