熊江彪，余淑嬌，陳景，吳銳

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種侵犯脊柱和關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，治療不及時可致殘疾。AS的治療目前指南推薦使用非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor antagonist，TNF)拮抗劑，對于有外周關(guān)節(jié)受累者推薦柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)等傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,csDMARDs)[1]。艾拉莫德(iguratimod)作為一種新型DMARDs，目前主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2]。研究表明艾拉莫德可以抑制白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，而TNF-α正是AS發(fā)病機(jī)制中的重要炎癥因子，同時IL-23/IL-17通路已被證明在 AS 的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義[3-6]，故艾拉莫德可能是治療AS具有前景的藥物。本研究對已發(fā)表的有關(guān)艾拉莫德治療AS的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，評估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原始資料為已公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗，限中英文文獻(xiàn)；(2)研究對象為符合1966年或1984年紐約AS分類標(biāo)準(zhǔn)的AS患者[7-8]；(3)試驗組為艾拉莫德治療組，對照組為csDMARDs治療組，兩組均可聯(lián)合NSAIDs；(4)結(jié)局評價指標(biāo)至少包含下列其中一項：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)的背痛評分、晨僵時間、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[9]、強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)[10]、ASAS 20及ASAS 5/6[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)回顧性研究；(2)病例報道；(3)原始數(shù)據(jù)缺失不全；(4)重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)及維普(VIP)等數(shù)據(jù)庫，以“主題詞+自由詞”的檢索方式，英文檢索關(guān)鍵詞為(ankylosing spondylitis OR spondylitis OR spondyloarthritis OR spondyloarhropathy) AND (iguratimod OR T-614)，中文檢索關(guān)鍵詞為“強(qiáng)直性脊柱炎”AND“艾拉莫德”， 檢索時間均為建庫至2020年11月12日。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取

2名評價員按納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價，對于存在爭議的文獻(xiàn)則由兩名評價員協(xié)商決定是否納入分析。研究采用Cochrane Handbook 5.1風(fēng)險評估表評價文獻(xiàn)質(zhì)量[12]，文獻(xiàn)質(zhì)量低劣者經(jīng)評價員協(xié)商后可予剔除。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行分析；計數(shù)資料使用優(yōu)勢比(relative risk，RR)及其95%CI進(jìn)行分析。納入資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(采用Q檢驗)時，若各研究間無異質(zhì)性(P≥0.1，且I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析;若各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，且I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。本Meta分析檢驗水準(zhǔn)為α = 0.05。對某一指標(biāo)進(jìn)行合并分析時，若納入研究數(shù)≥5個，則繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)信息基本特征

根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合要求并納入的文獻(xiàn)共4篇[13-16]，均為中文文獻(xiàn)。共涉及176例研究對象，使用艾拉莫德治療的88例為試驗組，使用csDMARDs治療的88例為對照組。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)信息的基本特征見表1。

表1 納入Meta分析的各研究基本特征Table 1 Characteristics of included studies in the present meta-analysis

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 The flow diagram of included and excluded studies

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價

納入4篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，但其中僅1篇明確報道了盲法。4項研究均進(jìn)行了基線可比性分析,提示組間基線無統(tǒng)計學(xué)差異。4篇文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報道均較為完整,無明顯選擇性結(jié)局報告。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2～3。

圖 2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Risk of bias graph of included studies

圖 3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險概括圖Fig 3 Risk of bias summary of included studies

2.3 療效評價

2.3.1 背痛VAS評分

3篇文獻(xiàn)報告了治療前后背痛評分，共納入126例患者，其中試驗組63例，對照組63例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善背痛優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=1.80，95%CI為1.43～2.17，P<0.000 01)(圖4)。

2.3.2 晨僵時間

2篇文獻(xiàn)報告了治療前后的晨僵時間，共納入86例患者，其中試驗組43例，對照組43例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善晨僵時間與csDMARDs對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=8.63，95%CI為-0.44～17.70，P=0.06)(圖5)。

2.3.3 ESR

2篇文獻(xiàn)報告了治療前后的ESR，共納入78例患者，其中試驗組39例，對照組39例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善ESR優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=14.94，95%CI為6.18～23.70，P=0.000 8)(圖6)。

2.3.4 BASDAI

4篇文獻(xiàn)報告了治療前后的BASDAI評分，共納入134例患者，其中試驗組88例，對照組88例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善BASDAI優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.80，95%CI為0.49～1.11，P<0.000 01)(圖7)。

2.3.5 BASFI

3篇文獻(xiàn)報告了治療前后的BASFI評分，共納入126例患者，其中試驗組63例，對照組63例。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組改善BASFI優(yōu)于csDMARDs對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.72，95%CI為0.30～1.15，P=0.000 9)(圖8)。

圖 4 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較背痛評分森林圖Fig 4 Pooled estimate of the VAS of back pain of iguratimod versus csDMARDs

圖 5 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較晨僵時間森林圖Fig 5 Pooled estimate of the time of morning stiffness of iguratimod versus csDMARDs

圖 6 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較ESR森林圖Fig 6 Pooled estimate of ESR of iguratimod versus csDMARDs

2.4 安全性評價

本文納入的文獻(xiàn)均詳細(xì)記錄了藥物不良反應(yīng)，共納入176例患者，其中試驗組88例，對照組88例。各研究報道的不良反應(yīng)種類大致相似，常見表現(xiàn)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、血液系統(tǒng)損害等。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗組較csDMARDs對照組不良反應(yīng)發(fā)生率低(RR=0.43，95%CI為0.26～0.71，P=0.001)(圖9)。

圖 7 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較BASDAI森林圖Fig 7 Pooled estimate of the BASDAI of iguratimod versus csDMARDs

圖 8 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較BASFI森林圖Fig 8 Pooled estimate of the BASFI of iguratimod versus csDMARDs

圖 9 艾拉莫德試驗組與csDMARDs對照組比較不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Fig 9 Pooled estimate of the incidence of adverse events of iguratimod versus csDMARDs

3 討論

AS是一種侵犯脊柱和關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為是由于基因、微生物等相互作用致使成骨細(xì)胞的成骨作用大于破骨細(xì)胞的骨吸收作用，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨性強(qiáng)直[17]。

在AS炎癥發(fā)生過程中，TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子起了重要作用[18]。

目前指南關(guān)于AS治療仍推薦使用NSAIDs和TNF拮抗劑，對于其中有外周關(guān)節(jié)受累者則推薦使用SSZ、MTX等[1]。艾拉莫德作為一種新型DMARDs，其主要藥物作用機(jī)制為抑制炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等[3]。此外，艾拉莫德還兼具有NSAIDs樣作用，可以選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，從而減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，近年逐漸有多項研究觀察艾拉莫德在治療強(qiáng)直性脊柱炎中的療效。

本研究納入的4項臨床研究均為隨機(jī)對照試驗，進(jìn)行Meta分析后結(jié)果顯示艾拉莫德治療強(qiáng)直性脊柱炎，在改善背痛、ESR、BASDAI、BASFI評分方面稍優(yōu)于csDMARDs，改善晨僵時間與csDMARDs無統(tǒng)計學(xué)差別，而不良反應(yīng)發(fā)生率低于csDMARDs，提示艾拉莫德可作為csDMARDs治療AS的替代選擇。

本研究不足之處：目前能檢索到的研究文獻(xiàn)較少，缺少英文文獻(xiàn)，且僅1篇隨機(jī)對照研究描述了盲法，在一定程度上降低了Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合NSAIDs治療AS改善臨床評價指標(biāo)稍優(yōu)于csDMARDs聯(lián)合NSAIDs，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于后者，為治療AS提供新的藥物方案選擇，但仍需后期多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究提供充足證據(jù)。