楊璐，曾躍平，晉紅中

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)是一種主要累及老年人的自身免疫性大皰病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存率[1-2]。臨床特征為緊張性的水皰、大皰，皰壁較厚不易破，尼氏征陰性，通常伴有顯著的瘙癢。組織病理表現(xiàn)為表皮下皰，皰液中可見較多嗜酸性粒細胞。直接免疫熒光可見以IgG和/或補體C3為主的免疫復合物在基底膜帶線狀沉積[3]。BP的傳統(tǒng)治療主要依賴于系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，其作用機制為非特異性的抑制體內(nèi)炎癥反應及抗體生成[1]。

度普利尤單抗(dupilumab)為針對IL-4和IL-13共有受體IL-4Rα亞單位的重組全人源單克隆抗體，能夠阻斷IL-4和IL-13下游信號轉導，緩解由Th2細胞介導的疾病[4]。該藥2017年首先被美國FDA批準用于局部藥物治療病情控制不佳的成人中重度特應性皮炎患者。2020年6月我國國家藥品監(jiān)督管理局批準度普利尤單抗注射液(商品名達必妥?，賽諾菲公司)用于治療成人中重度特應性皮炎。此外，度普利尤單抗還被探索性地應用于多種瘙癢性疾病，包括結節(jié)性癢疹、肛周及生殖器瘙癢、汗皰疹、錢幣狀濕疹、光敏性皮炎及變應性接觸性皮炎等[5]。近年來，IL-4/13信號通路被報道在BP發(fā)病中發(fā)揮重要作用，這為使用度普利尤單抗治療BP奠定了理論基礎。國外已有度普利尤單抗(單藥或聯(lián)合其他藥物)治療BP的報道，但查閱文獻，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)還未有度普利尤單抗治療BP的報道。本文報道1例度普利尤單抗治療BP的臨床資料，并復習國外相關文獻，總結度普利尤單抗治療BP的臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索和病例納入標準

為總結國內(nèi)外文獻中符合度普利尤單抗治療BP的病例，根據(jù)如下標準選擇擬納入病例：(1)有BP典型的厚壁水皰；(2)有BP組織病理證據(jù)：包括皮損處HE染色下富含嗜酸性粒細胞的表皮下皰或皮損周邊正常皮膚直接免疫熒光所示的IgG和/或補體C3在基底膜帶線狀沉積；(3)ELISA法檢測出抗BP180或BP230抗體；3項中滿足(1)+(2)或(1)+(3)可納入本項研究。

搜索策略：用“bullous pemphigoid [All fields]” OR “pemphigoid [All fields]” AND “dupilumab [All fields]” OR “dupixent [All fields]” OR “IL-4 [Title/Abstract] AND “treatment [Title/Abstract]”在PubMed網(wǎng)站在線檢索相關英文文獻。以“大皰性類天皰瘡”和“度普利尤單抗”或“達必妥”作為檢索詞，在“中國知網(wǎng)”、“萬方數(shù)據(jù)庫”聯(lián)合檢索相關中文文獻。選擇符合納入標準的病例進行總結與分析。

1.2 研究方法

回顧性分析包括本文報道病例在內(nèi)的15例度普利尤單抗治療BP病例的臨床特點、治療效果及不良反應。

2 結果

2.1 病例資料

患者，男，42歲，前胸、雙大腿紅斑伴瘙癢1月余，自行服用中藥后皮損泛發(fā)加重，表現(xiàn)為軀干、四肢多發(fā)紅斑、丘疹，瘙癢明顯，并于雙手、雙足部出現(xiàn)大小不一的厚壁水皰、大皰，疑診“濕疹”入住皮膚科病房。既往史：高血壓、糖尿病、銀屑病病史。入院查體：軀干、四肢、雙手足多發(fā)紅斑、丘疹，部分可見滲出、結痂；雙手足、雙上肢多發(fā)厚壁水皰、大皰，直徑0.3～3 cm，皰壁緊張，尼氏征陰性(圖1A,B)；眼、口腔、會陰黏膜未受累；雙小腿脛前及雙膝周圍數(shù)個境界清楚的紅色斑塊，角化明顯、上覆白色鱗屑(圖2A)。輔助檢查：血常規(guī)示嗜酸性粒細胞絕對值3.94×109/L，血清總IgE大于5 000 kU/L，抗BP180抗體為86 U/mL；右前臂水皰處環(huán)鉆活檢組織病理示表皮下大皰形成，皰內(nèi)富含嗜酸性粒細胞(圖3A)；右前臂紅斑處環(huán)鉆活檢送檢直接免疫熒光示IgG及C3沿基底膜帶線狀沉積。取左小腿處紅色斑塊送檢皮膚組織病理示表皮角化不全，棘層規(guī)則增厚，皮突延長，真皮乳頭上延，真皮乳頭血管迂曲擴張，血管周圍嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤(圖3B)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光病理及實驗室檢查，最終診斷為BP合并銀屑病。治療：予患者甲強龍40 mg每天一次靜脈輸液治療6 d，患者每日新發(fā)水皰仍大于10個，瘙癢仍較明顯，結合患者既往有代謝性疾病及銀屑病病史，激素加量有相對禁忌。經(jīng)查閱文獻，目前生物制劑已有應用于BP的報道，特別是在系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素控制不佳的病例中能夠使患者較快達到臨床緩解，有助于激素減量。這些生物制劑包括利妥昔單抗、奧馬珠單抗及度普利尤單抗[6-7]。其中利妥昔單抗與奧馬珠單抗文獻報道的不良反應發(fā)生率分別在24%及20%[6]，而使用度普利尤單抗的患者目前還沒有不良反應的報道[7-8]。與患者充分溝通病情、治療預期及經(jīng)濟條件后，患者決定使用度普利尤單抗進一步治療。在取得患者的知情同意后，遂在每日甲強龍40 mg靜脈輸液的基礎上聯(lián)合度普利尤單抗600 mg予患者皮下注射1次，此后每周300 mg皮下注射(共2次)治療?；颊咴谑讋┳⑸浜蟮?天即無新發(fā)水皰，原有水皰不再增大、逐漸干涸結痂(圖1C,D)，瘙癢在首劑治療后1周基本得到完全控制。此外，患者小腿銀屑病樣皮損處予外用卡泊三醇倍他米松軟膏后鱗屑顯著減少、斑塊變平(圖2B)，考慮治療有效，患者出院時激素減量為每日口服甲潑尼龍(美卓樂)28 mg。出院后1周門診隨訪，患者原水皰結痂脫落、皮損愈合，無新發(fā)紅斑、水皰(圖1E,F)，遂再次予度普利尤單抗300 mg皮下注射，并將甲潑尼龍(美卓樂)減量至每日24 mg口服，目前仍在隨訪中。

圖 1 患者雙上肢紅斑、大皰使用度普利尤單抗治療前后對比Fig 1 Erythema and bullae on both upper extremities before and after treatment with dupilumabA～B:入院時雙上肢紅斑、大皰；C～D:度普利尤單抗600 mg皮下注射一次后紅斑消退、水皰干涸結痂；E～F:度普利尤單抗皮下注射3次后結痂脫落、皮損愈合

圖 2 患者雙下肢銀屑病樣皮損治療前后對比Fig 2 Psoriasis-like lesions on both lower extremities before and after treatmentA:入院時雙下肢紅色斑塊、上覆較多白色鱗屑；B:出院時雙下肢斑塊變平、鱗屑減少

圖 3 患者皮膚活檢組織病理Fig 3 Histopathological examinations of skin biopsies from upper and lower extremities of the patientA:取自患者右前臂水皰處, 低倍鏡示表皮下水皰(HE染色，標尺=500 μm);B:取自患者左小腿銀屑病樣皮損處,低倍鏡示融合性角化不全、棘層規(guī)則增厚、真皮乳頭水腫(HE染色，標尺=500 μm)

2.2 文獻總結

2.2.1 文獻檢索結果

本研究在PubMed在線數(shù)據(jù)庫共檢索出7篇英文文獻，包括病例系列回顧及病例報道，符合納入標準的文獻3篇[2, 7-8]，其中1篇病例有重復報道。上述文獻中診斷BP且使用度普利尤單抗治療的病例共14例。在中文數(shù)據(jù)庫中未檢索出相關中文文獻。現(xiàn)將文獻中報道的14例BP患者聯(lián)合本例患者共15例進行總結。

2.2.2 臨床特征

15例患者的平均年齡為75歲，中位年齡為78歲，其中男女患者比例為2∶1，疾病發(fā)病至使用度普利尤單抗的平均病程為23月。除其中1例患者因并發(fā)癥使用傳統(tǒng)系統(tǒng)性治療受限而在初始治療時即選用度普利尤單抗外，其余14例均在治療前使用過不同的系統(tǒng)治療?；颊咴趩佣绕绽葐慰怪委熐暗钠骄到y(tǒng)治療為2.4種，其中包括系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑(甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤)、抗炎治療(多西環(huán)素、煙酰胺)、靜脈注射免疫球蛋白及生物制劑(利妥昔單抗、奧馬珠單抗)(表1)。

2.2.3 治療效果

文獻中度普利尤單抗治療BP的用法不統(tǒng)一，多數(shù)患者參照度普利尤單抗在治療特應性皮炎中的用法(首劑600 mg 皮下注射，此后隔周300 mg皮下注射)。部分患者根據(jù)病情需要提高了用藥頻次，其中3例患者采取首劑后每周300 mg的用法(包括本文報道病例)，1例患者因主訴在每次注射后12 d時瘙癢復發(fā)因而在用藥3個月后將用藥頻次提高為每12天注射一次。合并用藥方面，其中6例患者為度普利尤單抗單藥治療，其余患者均聯(lián)合其他系統(tǒng)性治療(表1)。

表1 度普利尤單抗治療BP患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of BP patients treated with dupilumab

目前國內(nèi)尚無大皰性類天皰瘡的療效評判共識，本研究參考國際BP專家小組的建議[9]及一項度普利尤單抗治療BP的多中心病例回顧研究[7]，定義疾病完全緩解為用藥后至最后一次隨訪，患者無新發(fā)水皰、大皰，原有皰液干涸結痂、皮損痊愈，瘙癢消失；部分緩解為臨床資料記錄的皮損或瘙癢緩解但未達到完全緩解的標準。在15例度普利尤單抗治療BP的病例中僅有1例53歲女性患者因連續(xù)用藥8周病情無緩解而停止了繼續(xù)用藥外，其余14例患者均有不同程度的緩解，包括完全緩解9例、部分緩解5例。對完全緩解及部分緩解的病例進行亞組分析，完全緩解組比部分緩解組患者的年齡更低[(75±14) 歲vs. (81±10)歲]、男性患者比例更低(均為5例，55.6%vs. 100%)、給藥頻率大于隔周注射的比例更高(分別為4例和0例，44.4%vs. 0)。

2.2.4 不良反應

度普利尤單抗在臨床試驗中報道的常見不良反應包括注射部位反應、結膜炎、眼部瘙癢、瞼緣炎、口腔皰疹、頭痛及嗜酸性粒細胞增多癥等[7]。本文總結的15例患者中均未出現(xiàn)上述不良反應或其他不良反應記錄。

3 討論

大皰性類天皰瘡是一種自身免疫性表皮下大皰病，其發(fā)病機制主要為機體產(chǎn)生針對BP180或BP230的自身抗體，沉積在基底膜的半橋粒結構上，破壞其完整性，從而導致真表皮裂隙及表皮下皰形成。BP的傳統(tǒng)治療主要依賴于系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素。然而BP好發(fā)人群為老年人，相當一部分患者同時合并高血壓、糖尿病及神經(jīng)精神類疾病[2]，大劑量糖皮質(zhì)激素用于老年人風險較高。據(jù)報道，免疫抑制劑、抗生素、氨苯砜、利妥昔單抗、奧馬珠單抗、血漿置換也有一定療效，與激素合用有助于激素減量，但仍有部分患者對多種系統(tǒng)治療抵抗[6,10]。

BP常合并外周血嗜酸性粒細胞及血清IgE升高，組織病理可見BP的皰液中有較多嗜酸性粒細胞浸潤[11]。有研究表明在BP患者的血清中可檢測到針對BP180的IgE亞型自身抗體，其滴度與疾病活動度相關，可能的機制為IgE自身抗體通過激活IL-4/13炎癥通路而調(diào)節(jié)Th2細胞功能，介導Th1/2平衡向Th2炎癥偏移[12]。Th2相關炎癥因子及趨化因子在BP早期皮損中呈高表達，包括IL-4、IL-5、eotaxin、CCL-13、CCL-18[12-13]。BP患者血清中CCL-18滴度是健康對照的1.84倍，且其滴度與患者的臨床評分線性相關，而患者皰液中的滴度甚至更高，為其自身血清滴度的5倍，表明BP患者以Th2炎癥為主介導的發(fā)病機制[13]。Th2細胞激活可進一步刺激B細胞增殖并產(chǎn)生自身抗體，同時可促進免疫球蛋白向IgG4亞型及IgE亞型轉換，促進肥大細胞脫顆粒，激活并驅(qū)化嗜酸性粒細胞[14]。嗜酸性粒細胞又可通過IL-4/5/13通路反過來促進T細胞向Th2細胞分化，從而形成正反饋維持患者體內(nèi)的高炎癥狀態(tài)[12]。

度普利尤單抗是一種全人單克隆IgG4 型抗體，可特異性結合IL-4和IL-13受體復合物共同的 IL-4Rα 亞單位而抑制IL-4/13信號通路，打破 Th2細胞及嗜酸性粒細胞相互促進形成的正反饋環(huán)，在特應性皮炎、泛發(fā)性濕疹、變應性接觸性皮炎、斑禿、慢性蕁麻疹、嗜酸性環(huán)形紅斑、Ofuji毛囊炎等多種免疫介導的皮膚炎癥性疾病中均有一定療效[4]。本文從BP的發(fā)病機制出發(fā)，結合患者既往治療及并發(fā)癥等臨床特點，在1例年齡相對較輕的BP患者中使用度普利尤單抗聯(lián)合系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療并取得了良好療效，實現(xiàn)了激素的快速減量(3周內(nèi)將激素從每日潑尼松當量50 mg減至30 mg)。同時，本文總結了既往文獻及本例報道共15例度普利尤單抗治療BP患者的臨床特征、療效及不良反應。15例患者中13例為復發(fā)難治病例，既往曾用多種系統(tǒng)性治療疾病控制不佳。在使用度普利尤單抗治療后，9例患者的皮損及瘙癢得到完全緩解，5例患者得到部分緩解，僅1例患者在隨訪期內(nèi)無臨床療效。亞組分析提示完全緩解組相比部分緩解組患者的平均年齡更低、男性患者更少、給藥頻率更高。盡管兩組之間缺乏統(tǒng)計學差異，可能是由于本研究病例數(shù)較少兩者之間的差異還未完全展現(xiàn)出來，但這為后續(xù)前瞻性隊列研究設計提供了有意義的參考。

本研究存在一定局限性：(1)由于BP的發(fā)病率較低，國內(nèi)尚無其療效評價共識。本文參考國際BP專家小組的建議及一項度普利尤單抗治療BP的病例系列研究，并結合所在研究單位多年治療BP的臨床經(jīng)驗設置了本研究中的療效評價標準，可能存在偏倚；(2)本研究屬于回顧性研究，缺乏對照及研究終點；(3)樣本量較小。

綜上，本文報道國內(nèi)首例度普利尤單抗成功治療BP患者的經(jīng)驗，并通過文獻總結表明度普利尤單抗在BP治療中療效佳、不良反應小、有助于激素快速減量的特點，有良好的應用前景。該藥治療BP的療效、具體給藥方案及不良反應仍需隨機對照試驗進一步明確。