肖浩，張偉義，張虹婷，孟娟

圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)較罕見(jiàn)，據(jù)挪威[1]及澳大利亞[2]報(bào)道，其發(fā)生率分別為1∶6 000和1∶10 000～1∶20 000。近期研究結(jié)果顯示，中國(guó)圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為1.25/萬(wàn)[3]，與國(guó)外報(bào)道相近。圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率雖然低，但可危及生命。既往研究發(fā)現(xiàn)，致死性反應(yīng)占3%～6%[4]；近期研究顯示，該比例下降至0～1.4%[5]。進(jìn)行圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病因診斷，對(duì)于避免患者再次暴露于致敏藥物而誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，甚至危及生命，保證醫(yī)療安全具有重要意義。

2011年，歐洲藥物過(guò)敏協(xié)作組(European Network for Drug Allergy, ENDA)總結(jié)了1980年以來(lái)所有法文和英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，得出引起圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)藥物及試劑依次為：神經(jīng)肌肉松弛劑(neuromuscular blocking agent,NMBA)(63%)、乳膠(14%)、鎮(zhèn)靜催眠藥(7%)、抗生素(6%)、血漿代用品(3%)、阿片類(lèi)(2%)，其余還包括氯已定(洗必泰)、肝素、亞甲藍(lán)以及非甾體類(lèi)抗炎藥，局麻藥過(guò)敏極其罕見(jiàn)，迄今尚無(wú)吸入麻醉劑過(guò)敏的報(bào)道[6]。目前我國(guó)僅有關(guān)于圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病因診斷的個(gè)案報(bào)道[7-8]，病因?qū)W數(shù)據(jù)尚缺乏。本研究對(duì)因可疑發(fā)生圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，并在本院進(jìn)行病因診斷患者的臨床資料及檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析。

1 材料與方法

1.1 入排標(biāo)準(zhǔn)

納入2016年8月至2020年4月，在四川大學(xué)華西醫(yī)院過(guò)敏性疾病診治中心，因可疑發(fā)生圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)進(jìn)行病因診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)麻醉方式為局部麻醉；(2)既往曾有多種藥物過(guò)敏主訴，但無(wú)全麻藥物過(guò)敏史，麻醉醫(yī)師出于對(duì)患者使用全麻藥物安全性的擔(dān)心，推薦至我中心進(jìn)行全麻藥物過(guò)敏評(píng)估；(3)既往在全麻過(guò)程中曾出現(xiàn)不良反應(yīng)，但反應(yīng)發(fā)生距今較久遠(yuǎn)，圍手術(shù)期用藥及反應(yīng)的臨床表現(xiàn)等具體信息不詳，為近期手術(shù)擬使用的全麻藥物安全性作評(píng)估。

1.2 臨床病史采集

根據(jù)可得到的相關(guān)病歷資料(包括麻醉記錄單、出院記錄、病程記錄、手術(shù)記錄等)，結(jié)合患者病史問(wèn)診信息，必要時(shí)聯(lián)系手術(shù)麻醉師或外科醫(yī)生確認(rèn)關(guān)鍵信息，系統(tǒng)全面地進(jìn)行臨床病史采集(包括圍手術(shù)期所使用藥品及試劑、反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理過(guò)程及轉(zhuǎn)歸)。通過(guò)對(duì)上述資料的分析，列出可疑致敏藥物清單，結(jié)合每種藥物的致敏機(jī)制，選用適合的檢測(cè)方法，并結(jié)合病史對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

1.3 麻醉藥物過(guò)敏檢測(cè)方法

皮膚試驗(yàn)，包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和皮內(nèi)試驗(yàn)(intradermal test, IDT)，是麻醉藥物過(guò)敏診斷最主要的檢測(cè)方法。皮試濃度見(jiàn)表1，陰性、陽(yáng)性對(duì)照液分別為變應(yīng)原稀釋液和10 mg/mL組胺(ALK-Abello，丹麥)。SPT在前臂曲側(cè)皮膚進(jìn)行，15～20 min后判讀結(jié)果。若風(fēng)團(tuán)直徑較陰性對(duì)照 ≥3 mm為陽(yáng)性；合并有紅斑或癢感更支持陽(yáng)性反應(yīng)[9]。若SPT結(jié)果陰性或可疑陽(yáng)性，再進(jìn)行IDT檢測(cè)。操作方法：將0.02～0.03 mL檢測(cè)藥品稀釋液注入前臂曲側(cè)皮下形成直徑不大于4 mm的皮丘，15～20 min后判讀結(jié)果。若皮丘直徑較之前擴(kuò)大3 mm及以上為陽(yáng)性反應(yīng)，伴有紅斑和癢感更支持陽(yáng)性反應(yīng)[10]。若NMBAs呈陽(yáng)性，則需再進(jìn)行同類(lèi)藥物的交叉反應(yīng)檢測(cè)，選擇可安全使用的替代。麻醉藥物由于藥理學(xué)特殊性，不能進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。

1.4 氯己定檢測(cè)

在圍手術(shù)期，患者接觸氯己定的概率很高。因此，根據(jù)國(guó)際相關(guān)指南推薦[11-12]，所有患者均需常規(guī)行氯己定過(guò)敏檢測(cè)。包括SPT及IDT，濃度見(jiàn)表1。本研究將2%濃縮氯己定(福建維真園醫(yī)藥科技有限公司，中國(guó))稀釋成相應(yīng)濃度后再進(jìn)行操作。

表1 麻醉及其他相關(guān)藥物皮膚試驗(yàn)濃度Table 1 Concentrations of anaesthetic drugs used for the skin test

1.5 抗生素檢測(cè)

若可疑致敏抗生素為青霉素類(lèi)藥物，常規(guī)進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，皮試項(xiàng)目包括青霉噻唑酰多聚賴氨酸(penicilloyl-poly lysine，PPL;主要抗原決定簇,Diater Laboratory,西班牙)、次要抗原決定簇(minor determinant，MD;Diater Laboratory，西班牙)、青霉素G、阿莫西林及病史中可疑致敏青霉素。先行SPT，再行IDT。皮膚試驗(yàn)所需濃度見(jiàn)表2。若皮膚試驗(yàn)均為陰性，則進(jìn)一步行激發(fā)試驗(yàn)以確定或排除過(guò)敏；若皮膚試驗(yàn)≥1個(gè)項(xiàng)目為陽(yáng)性，則患者對(duì)青霉素過(guò)敏，進(jìn)一步選用與致敏青霉素側(cè)鏈不同的頭孢菌素進(jìn)行皮試及激發(fā)試驗(yàn)，以確定可作為替代的頭孢菌素類(lèi)抗生素。頭孢呋辛有口服及靜脈使用劑型，為方便臨床使用劑型的選擇，因此本研究中除非臨床有特殊需求，選用頭孢呋辛進(jìn)行檢測(cè)(濃度見(jiàn)表2)。

如果病史中可疑致敏藥物為頭孢菌素，可疑致敏頭孢菌素皮試(濃度見(jiàn)表2)與青霉素類(lèi)藥物皮試同時(shí)進(jìn)行，如果均為陰性結(jié)果，則進(jìn)一步對(duì)可疑致敏頭孢菌素進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)[12]，如致敏頭孢菌素皮試陽(yáng)性且與病史有相關(guān)性，則選用與致敏頭孢菌素側(cè)鏈不一致的頭孢菌素或青霉素類(lèi)藥物進(jìn)行過(guò)敏評(píng)估(皮試及激發(fā)試驗(yàn))，以選擇可作為替代的抗生素。

表2 青霉素及頭孢菌素皮膚試驗(yàn)濃度(mg/mL)Table 2 Concentrations of penicillin and cephalosporin used for the skin test(mg/mL)

對(duì)于非β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，目前缺乏有關(guān)皮膚試驗(yàn)靈敏度和特異度的研究，皮試結(jié)果可靠性欠佳，但可嘗試使用原液進(jìn)行SPT，若為陰性，進(jìn)一步用1/100、1/10稀釋液依次進(jìn)行IDT。如條件允許，家屬作為陰性對(duì)照同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)皮試，以排除試驗(yàn)藥物引發(fā)皮膚非特異性刺激反應(yīng)的可能。若皮試為陰性，進(jìn)一步行藥物激發(fā)試驗(yàn)[12]。

1.6 乳膠檢測(cè)

對(duì)于懷疑乳膠過(guò)敏患者，使用含乳膠的手套進(jìn)行點(diǎn)刺-點(diǎn)刺試驗(yàn)和血清sIgE檢測(cè)(Immunocap系統(tǒng)，賽默飛世爾公司，瑞典)。如果病史高度可疑，而皮膚試驗(yàn)和sIgE均為陰性結(jié)果，可進(jìn)一步進(jìn)行乳膠手套激發(fā)試驗(yàn)，操作步驟為首先讓患者帶乳膠手套，若無(wú)過(guò)敏癥狀出現(xiàn)，再用乳膠手套擦拭唇部黏膜[12]。

2 結(jié)果

共納入患者23例，臨床資料及檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。其中男性13例，女性10例；年齡19～72歲，年齡中位數(shù)36歲(四分位數(shù)間距27歲，49歲)。

表3 臨床資料及藥物過(guò)敏檢測(cè)結(jié)果Table 3 Clinical data and drug allergy testing results

所有患者均無(wú)變應(yīng)性鼻炎、哮喘、蕁麻疹病史，5例(21.7%)患者既往有藥物過(guò)敏史。過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生于圍手術(shù)期各個(gè)階段，麻醉誘導(dǎo)期最常見(jiàn)(17例，73.9%),其余依次為術(shù)前準(zhǔn)備期(3例，13.0%)、麻醉維持期(2例，8.7%)及麻醉恢復(fù)期(2例，8.7%)，其中1例患者經(jīng)歷2次嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，術(shù)前準(zhǔn)備期和麻醉維持期各1次。

患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)距檢測(cè)的中位時(shí)間為43 d[四分位數(shù)間距(29.5，57)d，由于No.13以及No.16患者距離檢測(cè)的時(shí)間超過(guò)1年，故未納入此統(tǒng)計(jì)]。

18例(78.3%)患者經(jīng)檢測(cè)明確了致敏藥物；3例(13.0%)患者雖進(jìn)行了所有可疑藥物的檢測(cè)，但仍未能明確致敏藥物；2例患者(8.7%)雖臨床病史提示非過(guò)敏反應(yīng)，但仍進(jìn)行了全面檢測(cè)以除外過(guò)敏反應(yīng)的可能。

18例明確致敏藥物的患者，致敏藥物依次為：NMBAs 11例(61.1%)，氯己定4例(22.2%)，鎮(zhèn)靜催眠藥3例(16.7%)，抗生素1例(5.6%)，琥珀酰明膠1例(5.6%)。其中，對(duì)一種藥物過(guò)敏16例(88.9%)，兩種藥物過(guò)敏2例(11.1%)。

11例NMBAs過(guò)敏患者中，順阿曲庫(kù)銨皮試陽(yáng)性8例(72.7%)，羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨皮試陽(yáng)性各1例(分別占9.1%)。

3例患者對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥過(guò)敏，其中咪達(dá)唑侖陽(yáng)性2例，丙泊酚陽(yáng)性1例。

1例抗生素過(guò)敏的患者，為頭孢唑林皮試陽(yáng)性，且結(jié)合病史診斷頭孢唑林過(guò)敏。行青霉素交叉反應(yīng)試驗(yàn)，青霉素G皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性，不建議使用青霉素類(lèi)藥物。選用頭孢呋辛進(jìn)行交叉反應(yīng)試驗(yàn)，皮試陰性，且進(jìn)一步行激發(fā)試驗(yàn)陰性，可使用頭孢呋辛替代。

3例患者未能明確致敏原(No.19,20,21)，其中1例患者(No.19)根據(jù)病史考慮羅庫(kù)溴銨過(guò)敏可能性最大，但所有檢測(cè)均為陰性，再次手術(shù)時(shí)，根據(jù)本中心建議，僅更換羅庫(kù)溴銨，麻醉過(guò)程順利。

2例臨床病史提示非過(guò)敏反應(yīng)的患者(No.22,23)，仍進(jìn)行了全面檢測(cè)以除外過(guò)敏反應(yīng)的可能。其中1例表現(xiàn)為麻醉誘導(dǎo)期出現(xiàn)支氣管痙攣、哮鳴音，但血壓、心率正常，無(wú)皮疹及風(fēng)團(tuán)；另外1例表現(xiàn)為麻醉誘導(dǎo)期出現(xiàn)心率下降(25次/min)，血壓正常，無(wú)皮疹及風(fēng)團(tuán)?？赡芘c麻醉藥物(如NMBAs、丙泊酚)的藥效學(xué)作用相關(guān)，如丙泊酚可作用于交感腎上腺系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致低血壓，阿片類(lèi)藥物也可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和低血壓。

對(duì)患者進(jìn)行過(guò)敏檢測(cè)后再次手術(shù)情況隨訪，14例(60.9%)患者再次手術(shù)，術(shù)中根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行麻醉藥物選擇，麻醉過(guò)程順利；7例患者迄今暫未進(jìn)行全麻手術(shù)；2例患者失訪(原發(fā)疾病為惡性腫瘤)。

3 討論

本研究對(duì)23例因可疑發(fā)生圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)在本院接受病因診斷患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，首次報(bào)道了我國(guó)圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)致敏藥物的種類(lèi)及特點(diǎn)。

本研究中，絕大多數(shù)患者(78.3%)明確了致敏藥物，但有少部分患者(13.0%)雖進(jìn)行了所有可疑藥物檢測(cè)，仍未能明確致敏藥物。Krishna等[13]回顧性分析2005—2012年英國(guó)多個(gè)中心圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者共161例，其中30%的患者未能明確致敏藥物； Meng等[14]的研究亦發(fā)現(xiàn)19.4%的圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者未能明確致敏藥物?？梢?jiàn)，圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病因診斷非常復(fù)雜。一方面，患者在短時(shí)間內(nèi)接受多種藥物或試劑，而很多藥物的致敏機(jī)制尚不清楚，缺乏有效過(guò)敏檢測(cè)方法，尤其是全麻藥物，如NMBAs、阿片類(lèi)藥物由于藥理學(xué)的特殊性，不能進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，檢測(cè)方法更加有限。即使進(jìn)行體外試驗(yàn)，如嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)，可補(bǔ)充提供一些信息，但由于此檢測(cè)方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，有效性尚待評(píng)估，目前主要應(yīng)用于基礎(chǔ)研究，尚未用于臨床，因此無(wú)法根據(jù)嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)進(jìn)行臨床診斷。另一方面，不排除患者、麻醉醫(yī)師及手術(shù)醫(yī)護(hù)人員忽視、遺漏一些重要信息的記錄和提供，導(dǎo)致檢測(cè)實(shí)際上未能包含所有可疑致敏藥物。

本研究明確病因診斷的18例患者中，最常見(jiàn)的致敏藥物是NMBAs(61.1%)，其余依次為氯己定(22.2%)、鎮(zhèn)靜催眠藥(16.7%)、抗生素(5.6%)、琥珀酰明膠(5.6%)。 本研究結(jié)果與2011年ENDA總結(jié)的結(jié)果相似， NMBAs(63%)為最常見(jiàn)致敏藥物，其余依次為乳膠(14%)、鎮(zhèn)靜催眠藥(7%)、抗生素(6%)、血漿代用品(3%)及阿片類(lèi)藥物(2%)[6]。而來(lái)自英國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，最常見(jiàn)的致敏藥物是抗生素[14-15]。可見(jiàn)不同國(guó)家、不同地區(qū)圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)致敏藥物的分布不同。

NMBAs誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制復(fù)雜，既可通過(guò)IgE介導(dǎo)，也可通過(guò)Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體成員X2(Mas-related G-protein-coupled receptor member X2 MRGPRX2)導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒[16]，但以IgE介導(dǎo)更為常見(jiàn)[17]。MRGPRX2受體所介導(dǎo)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)皮膚試驗(yàn)結(jié)果是否為陽(yáng)性結(jié)果，目前研究仍有爭(zhēng)議。Spoerl等[16]認(rèn)為皮試結(jié)果為陽(yáng)性，但亦有研究證實(shí)皮試是陰性結(jié)果[18-19]。Navinés-Ferrer等[18]提出皮試為陰性結(jié)果可能的原因?yàn)镸RGPRX2通路的受體親和力遠(yuǎn)低于IgE通路，或者可能由于皮試過(guò)程中，藥物與皮膚蛋白結(jié)合后發(fā)生的修飾或生成代謝產(chǎn)物，改變了MRGPRX2的激活能力。本研究通過(guò)皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果診斷NMBAs過(guò)敏11例，可能為IgE介導(dǎo)，但亦不能排除MRGPRX2介導(dǎo)的可能；1例病因未明的患者，根據(jù)病史考慮羅庫(kù)溴銨過(guò)敏可能性最大，但皮膚試驗(yàn)為陰性結(jié)果，再次手術(shù)時(shí)，僅更換羅庫(kù)溴銨，麻醉過(guò)程順利，該患者不排除為羅庫(kù)溴胺通過(guò)MRGPRX2介導(dǎo)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。

在NMBAs中，順阿曲庫(kù)銨是一個(gè)相對(duì)較新的非極性肌松劑。早期研究認(rèn)為順阿曲庫(kù)銨的異構(gòu)體基本無(wú)非特異性刺激肥大細(xì)胞脫顆粒的作用，發(fā)生IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)概率也低于其他肌松劑[20]。既往法國(guó)[21]、澳大利亞[22]及新西蘭[23]的研究表明，羅庫(kù)溴銨和乙酰琥珀膽堿是NMBAs誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)最常見(jiàn)藥物；新西蘭[23]的研究顯示，羅庫(kù)溴銨、乙酰琥珀膽堿發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率比阿曲庫(kù)銨高約10倍。但隨著順阿曲庫(kù)銨臨床應(yīng)用增多，其誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多[24-25]。本研究發(fā)現(xiàn)， NMBAs過(guò)敏的患者中順阿曲庫(kù)銨過(guò)敏最常見(jiàn)(72.7%)，可能與目前臨床上順阿曲庫(kù)銨應(yīng)用相對(duì)較多有關(guān)，尚不能得出順阿曲庫(kù)銨過(guò)敏概率高的結(jié)論。

在NMBAs過(guò)敏的11例患者中，僅2例(18.2%)既往有全麻史，可能有NMBAs暴露史，此結(jié)果與Fisher等[26]研究結(jié)果相似(約15%既往有NMBAs暴露史)。上述結(jié)果表明，大部分NMBAs過(guò)敏患者首次暴露于NMBAs時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。為何肌松劑誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的臨床特點(diǎn)與經(jīng)典IgE 介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生模式不同、缺乏致敏過(guò)程？1983年，Baldo等[27]研究證明，NMBAs的主要致敏結(jié)構(gòu)是銨離子取代基。因此，致敏的途徑可能為接觸環(huán)境中含有銨鹽基團(tuán)的物質(zhì)(如化妝品、消毒劑、工業(yè)材料等)，或使用其他含有銨鹽基團(tuán)的藥物(如抗精神病藥、抗膽堿酯酶藥、局麻藥、部分抗生素等)[28]。 流行病學(xué)研究表明，福爾可定的攝入量與NMBAs過(guò)敏的發(fā)生率之間存在相關(guān)性。Florvaag等[29]研究發(fā)現(xiàn)，挪威發(fā)生NMBAs誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率是瑞典的6 倍，認(rèn)為這是由于在挪威使用福爾可定導(dǎo)致季銨鹽sIgE 濃度高，增加了NMBAs過(guò)敏概率，而瑞典臨床上未應(yīng)用福爾可定。自從福爾可定從挪威退市后，圍手術(shù)期過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率也隨之降低(從2005年的94例降至2009年的53例)[30]。另外近期發(fā)現(xiàn)NMBAs可通過(guò)MRGPRX2受體通路導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，也可解釋為何首次接觸即可誘發(fā)過(guò)敏，因該通路不需要致敏過(guò)程。

本研究結(jié)果顯示，氯己定為第2位常見(jiàn)致敏藥物(22.2%)。氯己定廣泛應(yīng)用于醫(yī)療及相關(guān)產(chǎn)品，如中央靜脈導(dǎo)管、尿道凝膠、皮膚消毒劑、漱口液及牙膏等。氯己定引起的過(guò)敏反應(yīng)較罕見(jiàn)，但近年來(lái)相關(guān)報(bào)道漸增多，尤其是圍手術(shù)期[31-32]。2009年大不列顛和北愛(ài)爾蘭麻醉協(xié)會(huì)及2010年英國(guó)過(guò)敏及臨床免疫學(xué)會(huì)制定的關(guān)于圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診斷指南，均建議對(duì)發(fā)生圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者常規(guī)進(jìn)行氯己定過(guò)敏檢測(cè)[11-12]。英國(guó)、丹麥、比利時(shí)對(duì)所有圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者均常規(guī)進(jìn)行氯己定過(guò)敏檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)由氯己定過(guò)敏所致的比例分別為9%、9.6%及9%[33-35]。本研究發(fā)現(xiàn)，4例氯己定過(guò)敏患者中3例既往有藥物過(guò)敏史，且根據(jù)病史推斷既往藥物過(guò)敏反應(yīng)由氯己定誘發(fā)的可能性極高，例如多次靜脈滴注不同藥物(甚至生理鹽水)后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(No.15),使用漱口水后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(No.16),或既往常規(guī)靜脈采血后出現(xiàn)采血部位局部皮膚皮疹及瘙癢(No.18)。但既往均未能明確致敏藥物，可見(jiàn)氯己定過(guò)敏漏診率極高。其原因在于：(1)醫(yī)務(wù)人員對(duì)氯己定致敏性的認(rèn)知嚴(yán)重不足；(2)過(guò)敏癥狀起病時(shí)輕微而被忽略,有研究發(fā)現(xiàn)，氯己定誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者，追問(wèn)病史，大多數(shù)既往有暴露于氯己定后出現(xiàn)輕度蕁麻疹的歷史[36-37]；(3)暴露隱匿，特別是在圍手術(shù)期，醫(yī)務(wù)人員往往沒(méi)有意識(shí)到患者在此過(guò)程中暴露于氯己定。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到氯己定是一種潛在致敏藥物。對(duì)于懷疑氯己定過(guò)敏患者，無(wú)論癥狀多輕微，都應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏檢測(cè)。一旦確診過(guò)敏，必須嚴(yán)格避免再次暴露，以避免誘發(fā)更嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)而危及生命。

圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)可累及皮膚黏膜(潮紅、風(fēng)團(tuán)、血管神經(jīng)性水腫等)、呼吸道(支氣管痙攣)、心血管系統(tǒng)(心率下降、心率加快、血壓下降)等[2]。在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)中，皮膚癥狀往往是最早出現(xiàn)且最常見(jiàn)的。但圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，由于患者處于無(wú)意識(shí)或鎮(zhèn)靜狀態(tài)中，全身為手術(shù)鋪巾所覆蓋，皮膚癥狀往往不易被發(fā)現(xiàn),故支氣管痙攣和循環(huán)衰竭常常成為首先被發(fā)現(xiàn)的癥狀。而圍手術(shù)期常用藥物，如NMBAs、丙泊酚，由于藥物本身的藥理學(xué)作用，可能會(huì)導(dǎo)致支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)。因此，在圍手術(shù)期，對(duì)于僅表現(xiàn)為呼吸道或心血管系統(tǒng)癥狀的患者，除了考慮過(guò)敏反應(yīng)外，還應(yīng)注意與藥物的其他不良反應(yīng)相鑒別。本研究中，2例患者臨床病史提示為非過(guò)敏反應(yīng)，1例表現(xiàn)為誘導(dǎo)期支氣管痙攣、哮鳴音，另1例表現(xiàn)為誘導(dǎo)期心率下降，均進(jìn)行了全面的檢測(cè)除外過(guò)敏反應(yīng)的可能性，考慮可能為麻醉藥物(如NMBAs、丙泊酚)引起的呼吸、循環(huán)抑制。遺憾的是，我國(guó)目前尚無(wú)血清類(lèi)胰蛋白酶的商業(yè)化檢測(cè)試劑，無(wú)法通過(guò)該檢測(cè)對(duì)圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)的鑒別診斷提供更多信息。血清類(lèi)胰蛋白酶升高是肥大細(xì)胞活化、脫顆粒的標(biāo)志，是在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)急性發(fā)作期內(nèi)唯一有價(jià)值的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，因?yàn)闊o(wú)論嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是由免疫機(jī)制介導(dǎo)還是非免疫機(jī)制介導(dǎo)，都可能導(dǎo)致其升高，故而類(lèi)胰蛋白酶升高可證實(shí)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的診斷。中國(guó)亟待引進(jìn)和開(kāi)展血清類(lèi)胰蛋白酶檢測(cè)，對(duì)于提高嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的診斷和鑒別診斷水平至關(guān)重要。

總之，本研究對(duì)中國(guó)圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病因進(jìn)行了研究和總結(jié)，初步提示NMBAs和氯己定可能是中國(guó)引起圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的最常見(jiàn)致敏藥物。但由于本研究樣本量偏小，仍需進(jìn)行多中心、大樣本量的臨床研究，以期對(duì)疾病進(jìn)行更廣泛、更深入的研究。盡管近年來(lái)圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的研究日益深入，但其病因診斷仍是過(guò)敏?？漆t(yī)師面臨的最大挑戰(zhàn)之一。