張令令，高蘭，張國華，羅俊麗，沈文彬，王玉華

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以侵襲性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]。RA一旦發(fā)生難以根治，病程遷延反復，可伴有關(guān)節(jié)外多系統(tǒng)損害，該病的基本病理改變是滑膜炎和血管炎。淋巴管系統(tǒng)是與血管系統(tǒng)并行的體內(nèi)運輸系統(tǒng)，且二者在起源及組織結(jié)構(gòu)上具有部分同源性。已有文獻報道，在RA疾病模型中，受累關(guān)節(jié)區(qū)域引流淋巴管在RA發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，關(guān)節(jié)引流淋巴管數(shù)量、形態(tài)及淋巴結(jié)大小可以反映關(guān)節(jié)炎疾病活動及預后[2]。但RA合并淋巴管受累的臨床特征目前尚未見相關(guān)文獻報道。本研究回顧性分析過去11年中，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院13例RA合并淋巴管受累住院患者的臨床特征及治療經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2008年1月至2019年12月，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院住院RA并發(fā)淋巴水腫或者胸導管梗阻的患者。RA診斷符合1987年美國風濕病學會修訂RA分類標準或2010年歐洲抗風濕病聯(lián)盟/美國風濕病協(xié)會RA分類標準。入選患者需經(jīng)全身淋巴核素顯像證實肢體淋巴水腫，經(jīng)胸導管磁共振成像或直接淋巴管造影證實存在胸導管出口梗阻，并發(fā)腫瘤或者其他手術(shù)導致的淋巴水腫不納入本研究。

1.2 臨床及實驗室數(shù)據(jù)收集

回顧性收集上述患者的一般資料，包括RA病程、淋巴管受累(主要表現(xiàn)為肢體淋巴水腫，反復胸腹腔積液)的時間、臨床表現(xiàn)、疾病活動評分(disease activity score, DAS-28)、影像學資料、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。同時，詳細記錄入選病例的實驗室檢查指標，包括血常規(guī)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)或C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)、抗ENA抗體譜(包括抗SSA、抗SSB，抗Sm，抗RNP，抗Ro52及抗rRNP抗體等)、類風濕因子(RF)、抗核周因子抗體 APF, 抗角蛋白抗體 AKA, 抗CCP抗體，及治療方案和結(jié)局等。其中，DAS-28評分、實驗室檢查和臨床特征的評估均在患者入院后一周內(nèi)完成并詳細記錄。

2 結(jié)果

2.1 入選病例基本情況

根據(jù)研究目的及納入標準，從2008年1月至2019年12月，本院住院RA患者共1 543例，其中13例患者并淋巴管受累，淋巴管受累在RA 患者的發(fā)病率為0.84%。13例合并淋巴管受累的RA患者中，男性4例，女性9例，平均住院年齡(52.4±13.0)歲。RA發(fā)病年齡14～60歲，平均(35.2±14.2)歲，入院時RA平均病程為(18.1±10.8)年。出現(xiàn)淋巴管受累的平均年齡(43.6±17.0)歲，入院時淋巴管受累的病程為1～40年，中位病程2年(表1)。

2.2 RA并發(fā)淋巴管受累的臨床特點

13例合并淋巴管受累的RA患者中，10例(10/13)患者先診斷RA，經(jīng)過2～29年后出現(xiàn)肢體淋巴水腫或者乳糜腹，中位病程12.5年。3例(3/13)患者先出現(xiàn)淋巴水腫，2～10年后診斷為RA，中位病程5年。如病例7，雙下肢間斷水腫10年后出現(xiàn)雙手晨僵、指間及膝關(guān)節(jié)腫痛后診斷為RA。

RA臨床表現(xiàn)：10例(10/13)患者因淋巴水腫入院時均有不同程度掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)畸形和功能受限，入院時DAS-28評分2.3～5.9分，平均(4.2±1.4)分，多數(shù)患者(12/13)處于RA活動期，其中輕度活動3例，中度活動5例，重度活動4例(表1)。共有9例患者完善類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體譜檢查，其中4例(4/9) AKA陽性，2例(4/9) APF陽性，4例(4/9)抗CCP抗體陽性。RF滴度9.8～773.0 U/mL，中位數(shù)為30.2 IU/mL(表2)。6例患者ANA陽性。2例并發(fā)肺間質(zhì)病變，1例并發(fā)干燥綜合癥，1例并發(fā)小腸淋巴管擴張，1例并發(fā)三系降低，1例并發(fā)肝硬化(表1)。

表1 13例類風濕關(guān)節(jié)炎合并淋巴管受累患者的臨床特點及治療及結(jié)局Table 1 Characteristics, treatment, and outcome of 13 cases of RA complicated with lymph vessels disfunction

續(xù)表1

淋巴管受累：1例(1/13)表現(xiàn)為乳糜性腹水，該患者(病例3)同時并發(fā)肺間質(zhì)纖維化、肝硬化、食管胃底靜脈曲張。胸導管磁共振成像提示胸段胸導管迂曲，直接淋巴管造影可見胸導管遠端迂曲擴張，末段胸導管管壁僵硬，內(nèi)無乳糜充盈，斷端可見管壁增厚。12例(12/13)均表現(xiàn)為肢體淋巴水腫，患者多為單側(cè)肢體腫脹起病，后逐漸出現(xiàn)對側(cè)肢體甚至四肢腫脹。如病例6，先出現(xiàn)右側(cè)前臂腫脹，2年后出現(xiàn)左側(cè)上臂腫脹；病例12，右手背及腕部腫脹1年后出現(xiàn)雙手背、腕關(guān)節(jié)及前臂腫脹。病例5，左下肢進行性腫脹，后逐漸出現(xiàn)雙上肢腫脹。12例患者行全身淋巴顯像均提示肢體淋巴回流受阻，其中3例(3/12)行直接淋巴管造影，均存在胸導管出口狹窄或梗阻，其中1例(1/13)為原發(fā)性淋巴導管發(fā)育異常(病例5，圖1，2)。本研究3例(3/13)行胸導管超聲檢查，均提示胸導管管壁增厚，管腔狹窄。

圖 1 病例5胸導管磁共振成像Fig 1 Magnetic resonance imaging for thoracic duct胸導管磁共振成像示胸導管頸段異常屈曲，形態(tài)變異箭頭：胸導管頸段

圖 2 病例5全身淋巴顯像Fig 2 Lymphoscintigraphy of case 5雙足第一、二及第四、五趾間皮下注射顯影劑99mTc-DX(劑量：2×5 mCi)，于10 min、1、3及6 h分別行前位、后位全身顯像：該患者左下肢增粗，左下肢淋巴管隱約顯影，顯影劑在皮下不均勻分布，左側(cè)腹股溝、髂、腰淋巴管淋巴結(jié)未顯影；右下肢淋巴管顯影清晰，顯影劑回流通暢

肢體淋巴水腫與RA受累關(guān)節(jié)的關(guān)系：12例表現(xiàn)為肢體淋巴水腫中，5例(5/12)表現(xiàn)為下肢水腫，5例(5/12)為上肢水腫，2例(2/12)上下肢均有淋巴水腫(詳見表1)。4例(4/12)淋巴水腫肢體與RA受累關(guān)節(jié)關(guān)系密切，如病例6，雙手關(guān)節(jié)畸形并發(fā)雙上肢前臂淋巴水腫；病例7雙下肢淋巴水腫并發(fā)雙膝關(guān)節(jié)畸形；病例12，以右腕關(guān)節(jié)腫脹為RA首發(fā)表現(xiàn)，后逐漸出現(xiàn)雙腕、掌指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)腫痛，多年后出現(xiàn)右手背及腕部腫脹，半年后逐漸進展為雙上肢淋巴水腫，全身淋巴顯象示雙上肢淋巴回流障礙。

病例5雙手關(guān)節(jié)及雙膝關(guān)節(jié)功能障礙，同時出現(xiàn)雙上肢及左下肢淋巴水腫。

2.3 治療及結(jié)局

治療：臨床表現(xiàn)為乳糜性腹水患者(病例3)入院前長期單用小劑量激素治療RA，入院后給予胸導管末端黏連松解術(shù)及胸導管-椎靜脈吻合術(shù)后效果欠佳，自動出院后失訪。以肢體淋巴水腫為表現(xiàn)的12例患者中，2例(2/12)患者(病例2，5)入院前診斷為類風濕關(guān)節(jié)炎后長期單用激素緩解關(guān)節(jié)疼痛。4例(4/12)入院前服用中藥或間斷應用免疫抑制劑，2例患者入院后給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，1例治療用藥不祥(失訪)。

臨床結(jié)局：5例(5/12)經(jīng)過免疫抑制劑治療后淋巴水腫較前明顯改善，如病例12，其14歲診斷類風濕關(guān)節(jié)炎，曾先后應用甲氨蝶嶺、腫瘤壞死因子拮抗劑阿達木單抗、戈利木單抗，JAK抑制劑(托法替布)和艾拉莫德治療，CRP仍然升高，間斷多關(guān)節(jié)腫痛，后逐漸出現(xiàn)右側(cè)手背及前臂腫脹，給予加強免疫抑制劑(甲氨蝶嶺+戈利木單抗)治療的同時聯(lián)合壓力袖套循環(huán)驅(qū)動治療淋巴水腫，隨診2年淋巴水腫較前改善。7例(7/12)患者抗風濕治療的同時行淋巴重建手術(shù)，其中3例患者行胸導管探查術(shù)，術(shù)中可見胸導管被較厚纖維組織包裹壓迫，胸導管管壁增厚，淋巴水腫考慮與淋巴液回流不暢有關(guān)，術(shù)后隨訪2年效果良好(表1)。

3 討論

盡管近年來RA的治療藥物不斷增多，治療理念不斷更新，但臨床上仍有近40% RA患者病情沒有得到完全緩解，提示有其他的機制參與RA發(fā)病[2-3]。淋巴管系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)重要的組成部分，它是與血管系統(tǒng)并行的體內(nèi)運輸系統(tǒng)，在淋巴液回流、淋巴細胞輸送等方面發(fā)揮重要作用[4]。有血管的地方就有淋巴管伴行，淋巴管和血管管壁構(gòu)成類似，均由內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及結(jié)締組織組成。過去幾十年，研究者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，病變關(guān)節(jié)滑膜組織的淋巴系統(tǒng)在輸送炎癥因子、免疫細胞和代謝產(chǎn)物中發(fā)揮著重要作用[2]，提示作為免疫系統(tǒng)重要組成的淋巴管系統(tǒng)參與RA的致病過程。淋巴管分為毛細淋巴管、淋巴管、淋巴干、淋巴導管，上述基礎(chǔ)研究主要集中在關(guān)節(jié)區(qū)域的毛細淋巴管和淋巴管，但RA是否會累及除毛細淋巴管外的其他淋巴干道目前尚未見文獻報道。

本文通過對13例RA并發(fā)淋巴水腫或胸導管梗阻患者進行臨床特征分析，發(fā)現(xiàn)：(1) 淋巴水腫發(fā)病緩慢：多數(shù)患者(10/13)在出現(xiàn)淋巴水腫前有較長的RA病程，最長病程達29年。(2) 淋巴水腫演變過程： RA患者多為單側(cè)肢體先發(fā)病，其相應關(guān)節(jié)腫痛明顯，后逐漸發(fā)展為多個肢體腫脹，此與系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴管受累臨床表現(xiàn)不同，后者多表現(xiàn)為乳糜性胸腔積液或腹腔積液，淋巴管影像學檢查多提示胸導管梗阻。(3) RA治療不規(guī)范：淋巴水腫發(fā)生與RA活動可能相關(guān)，一半以上患者(7/13)在淋巴水腫發(fā)病之前未規(guī)律風濕免疫科隨診，僅激素單藥治療或者偏方中藥治療，疾病長期處于中高疾病活動度，患者因淋巴水腫入院時全身小關(guān)節(jié)均有不同程度畸形和功能受限。本研究發(fā)現(xiàn)，近1/3患者發(fā)生淋巴水腫肢體與RA受累關(guān)節(jié)關(guān)系密切，即發(fā)生淋巴水腫的肢體多伴有關(guān)節(jié)功能障礙或畸形，但需進一步擴大樣本量進一步驗證。(4) 積極治療RA可緩解淋巴水腫：淋巴水腫可能是RA治療效果不佳的預測因素。如病例6和13，經(jīng)積極抗風濕治療后淋巴水腫消失，達到臨床治愈；病例12，經(jīng)多種免疫抑制劑及生物制劑治療后，RA病情仍處于低中活動度并出現(xiàn)上肢淋巴水腫。Bouta等[5]報道，在關(guān)節(jié)炎動物模型中，超聲觀察受累關(guān)節(jié)引流淋巴管形態(tài)和數(shù)量能夠預測關(guān)節(jié)炎預后。Rahimi等[6]報道，通過淋巴管影像技術(shù)監(jiān)測RA患者關(guān)節(jié)區(qū)淋巴管形態(tài)和淋巴液引流可評估關(guān)節(jié)炎病情。因此，推測淋巴管功能異常導致淋巴水腫可能是RA治療效果不佳的預測因素，但這一推測仍需大樣本量數(shù)據(jù)驗證。

本研究中3例行超聲檢查，提示胸導管管壁增厚，管腔狹窄，推測胸導管管壁增厚可能是慢性炎癥性改變所致。除淋巴管管壁和管腔改變外，淋巴管與周圍組織也可能存在炎癥狀態(tài)，胸導管探查術(shù)中可見胸導管與周圍組織形成大量致密纖維并發(fā)生黏連，導致乳糜液回流入血受阻。本研究患者入院時DAS-28評分平均(4.2±1.4)分，提示RA疾病中度活動，如病例6、13入院時評分分別為5.6分和7.1分，經(jīng)過積極抗風濕治療后淋巴水腫明顯好轉(zhuǎn)，可達到臨床治愈，提示抗炎抗免疫治療對RA并發(fā)淋巴回流障礙是有效的。但是，當慢性反復炎癥反應導致胸導管不可逆的損傷，如胸導管管壁增厚，管腔狹窄等損傷需要外科手術(shù)干預。

前期研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴管受累多表現(xiàn)為乳糜性胸腔積液或腹腔積液(數(shù)據(jù)尚未正式發(fā)表)，可能與狼瘡系統(tǒng)性炎癥反應和血管異常有關(guān)。 而RA合并淋巴管受累多表現(xiàn)為肢體淋巴水腫，其發(fā)病機制目前還不清楚。過去幾年，研究者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在急性炎癥期，淋巴管數(shù)量增多和淋巴結(jié)體積增大，有利于淋巴液回流和炎癥及代謝物質(zhì)的輸送；在慢性炎癥遷延期，成熟的淋巴管數(shù)量明顯減少，構(gòu)成淋巴管壁的淋巴內(nèi)皮細胞和淋巴平滑肌細胞功能發(fā)生改變，淋巴收縮功能下降，淋巴回流功能下降甚至喪失。同時，引流區(qū)淋巴結(jié)破壞，導致關(guān)節(jié)周圍組織淋巴回流障礙，進一步加劇炎癥反應，如此形成惡性循環(huán)，最終導致關(guān)節(jié)腫脹畸形[2,7]。急性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中促進淋巴管生成的VEGF-C表達升高，促進淋巴管新生，用VEGFR-3中和性抗體特異性抑制淋巴管生成，減少淋巴回流，會加重腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)基因(tumor necrosis factor-transgenic，TNF-Tg)小鼠關(guān)節(jié)炎癥損傷[7-8]；體外實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF-α)可刺激淋巴內(nèi)皮細胞產(chǎn)生誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，從而抑制淋巴平滑肌細胞的收縮和淋巴回流[9]。在TNF-Tg關(guān)節(jié)炎動物模型和類風濕關(guān)節(jié)炎患者中均發(fā)現(xiàn)，應用TNF-α抑制劑可以促進淋巴管的新生[10-11]。以上研究表明，淋巴管的新生和淋巴回流在關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用，監(jiān)測淋巴管數(shù)量形態(tài)及淋巴結(jié)大小可以預測疾病活動和治療反應，靶向淋巴管功能也許能成為治療RA的新靶點。

綜上，RA可以累及淋巴導管導致肢體淋巴水腫或乳糜性胸腹水，應引起風濕科醫(yī)生的重視。類風濕關(guān)節(jié)炎長期不達標可能是導致淋巴水腫的原因之一，激素和免疫抑制劑聯(lián)合外科手術(shù)治療效果良好。