曲婧格，錢君巖，黃璨，趙久良，王遷，劉永太，田莊，李夢濤，曾小峰

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者死亡的主要原因之一[1]。在全球范圍內(nèi)，SLE患者PAH的患病率低于5%[2]。在西方國家，系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)相關(guān)PAH在結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)相關(guān)PAH中最為常見;但在亞洲國家中，SLE-PAH在CTD相關(guān)PAH中比例最高[3]。盡管治療學(xué)已取得重大進展，但是SLE-PAH的長期預(yù)后仍不理想[4]。探索新的標(biāo)志物進行精準(zhǔn)的預(yù)后評估，對于早期識別高?；颊?、及時的干預(yù)措施，提高患者預(yù)后至關(guān)重要。

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是血常規(guī)中的常用指標(biāo)之一，反映了紅細胞體積異質(zhì)性程度，常用于各種血液疾病的鑒別。此外，RDW的升高還可以提示炎癥、肺損傷、腎衰竭及多種心血管疾病的不良預(yù)后[5-7]。本研究對RDW與SLE-PAH的預(yù)后進行了關(guān)聯(lián)分析，旨在探索其在SLE-PAH患者臨床治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2006—2016年間于北京協(xié)和醫(yī)院診斷為SLE-PAH的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)SLE臨床診斷符合2012年SLICC分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。(2)PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)符合靜息狀態(tài)下右心漂浮導(dǎo)管(right heart catheterization，RHC)平均肺動脈壓≥25 mmHg,肺動脈楔壓≤15 mmHg及肺血管阻力≥3 woods[9]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)有其他類型的結(jié)締組織病。(2)根據(jù)肺功能臨床判斷為其他類型PH，或根據(jù)通氣與血流灌注比值/CT肺血管造影診斷為肺栓塞。

該研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 資料收集

以SLE-PAH患者經(jīng)RHC確認診斷的時間為基線，收集以下資料：人口學(xué)、病史、功能評估、血清學(xué)檢查、心臟超聲檢查、肺功能檢查及通過RHC的血流動力學(xué)檢查。每3～12個月規(guī)律隨訪患者，納入數(shù)據(jù)時均通過結(jié)構(gòu)化格式錄入，基線資料與結(jié)局資料的錄入互盲。結(jié)局定義為患者全因死亡，隨訪時間定義為從基線到死亡/研究結(jié)束前最后一次隨訪(2020年1月)的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R語言3.4.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析：分類變量使用構(gòu)成比和百分率描述，組間比較運用卡方檢驗；連續(xù)變量采用中位數(shù)[M(Q1,Q3)]描述，組間比較運用Kruskal Wallis秩和檢驗；單因素及多因素分析采用COX回歸模型；生存分析采用Kaplan-Meier計算；曲線擬合采用限制性立方樣條函數(shù)。

1.3.1 RDW與SLE-PAH患者死亡的線性關(guān)系檢驗

通過限制性立方樣條函數(shù)確認RDW與結(jié)局之間的關(guān)系，如為直線關(guān)系則RDW按連續(xù)變量處理。如為曲線關(guān)系，根據(jù)曲線關(guān)系進行RDW切點的選擇。

1.3.2 混雜因素的篩選

混雜因素的標(biāo)準(zhǔn)一為與結(jié)局事件(全因死亡)顯著相關(guān)。標(biāo)準(zhǔn)二為加入此協(xié)變量后暴露變量(RDW)的效應(yīng)值變化超過10%。

1.3.3 混雜因素的調(diào)整

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)一及標(biāo)準(zhǔn)二篩選出的混雜變量，通過多因素COX回歸模型進行混雜因素的調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 線性關(guān)系檢驗

根據(jù)限制性立方樣條函數(shù)，RDW與SLE-PAH患者死亡的相對危險性呈曲線關(guān)系(圖1)，在RDW>15%時，相對危險性較高，因此將RDW水平以15%為切點轉(zhuǎn)換為二分類變量。

圖 1 通過限制性立方樣條函數(shù)展示RDW與SLE-PAH死亡之間的關(guān)聯(lián)Fig 1 Restricted cubic spline of the association between RDW and death of SLE-PAH

2.2 臨床資料

本研究共納入153例SLE-PAH患者其中女性占98.69%，平均年齡為31.85歲，其中WHO心功能分級Ⅲ/Ⅳ的患者占52.94%。RDW>15%的患者與RDW≤15%的患者性別、年齡、功能評估、血流動力學(xué)指標(biāo)、肺功能及血紅蛋白、總膽紅素、肌酐、血尿酸水平比較差異無顯著意義；但較高的RDW與較低的紅細胞平均體積、較高的血氨基末端腦鈉肽前體水平相關(guān)(表1)。

表1 153例SLE-PAH患者基線資料Table 1 Baseline clinical characteristics of 153 patients with SLE-PAH

2.3 RDW與SLE-PAH患者的生存

本研究患者的中位隨訪時間為69.07(49.91～84.66)個月，期間38例患者死亡。生存曲線顯示RDW≤15%組患者的總體生存率明顯高于RDW>15%組的患者(圖2)。

圖 2 不同RDW風(fēng)險組的生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curves stratified by risk group according to the different RDW level

2.4 混雜因素

單因素COX回歸結(jié)果顯示6 min步行距離、WHO心功能分級 Ⅲ/Ⅳ、血紅蛋白、總膽紅素、血尿酸、腦鈉肽/血氨基末端腦鈉肽前體、肺動脈平均壓及肺血管阻力與結(jié)局顯著相關(guān)，為潛在的混雜因素(表2)。此外，通過RDW與結(jié)局的單因素COX回歸基本模型中逐個引進協(xié)變量與在完整模型中逐個剔除協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)年齡、血紅蛋白、總膽紅素、血尿酸作為協(xié)變量可導(dǎo)致RDW與結(jié)局的單因素COX回歸基本模型效應(yīng)值改變大于10%，同樣為潛在的混雜因素(表3)。

表2 單因素COX回歸分析協(xié)變量與SLE-PAH患者全因死亡的關(guān)系 Table 2 COX regression univariable analysis of covariables for all cause death risk in patients with SLE-PAH

表3 在基本模型中引進協(xié)變量與在完整模型中剔除協(xié)變量, 觀察RDW的回歸系數(shù)變化Table 3 Change in regression coefficients of RDW after adjusting for covariates

2.5 RDW作為SLE-PAH的獨立預(yù)后因素

單因素COX分析顯示，RDW>15%與SLE-PAH全因死亡顯著相關(guān)(P=0.015),其相對危險度為2.3,表示RDW水平與SLE-PAH死亡有較強的關(guān)聯(lián)程度。為了除外混雜因素導(dǎo)致的假關(guān)聯(lián)，本研究進行混雜因素調(diào)整。模型Ⅰ調(diào)整的協(xié)變量為6 min步行距離、WHO心功能分級Ⅲ/Ⅳ、血紅蛋白、總膽紅素、腦鈉肽/血氨基末端腦鈉肽前體、肺動脈平均壓及肺血管阻力；模型Ⅱ調(diào)整的因素為年齡、血紅蛋白、總膽紅素、血尿酸。調(diào)整混雜因素后的RDW水平仍與SLE-PAH死亡有較強的關(guān)聯(lián)程度，為SLE-PAH預(yù)后的獨立危險因素(模型Ⅰ：HR:3.1,95%CI:15～6.6,P=0.003; 模型Ⅱ：HR:3.2,95%CI:1.6～6.6,P=0.001)。

3 討論

在153例SLE-PAH患者的前瞻性隊列研究中，通過對基線資料及預(yù)后情況進行關(guān)聯(lián)分析，并嚴格調(diào)整潛在的混雜因素，確認了高RDW水平是SLE-PAH患者全因死亡的獨立危險因素。

根據(jù)2018年第6屆世界肺高壓大會指南[9]，SLE-PAH屬于1類PAH中1.4.1，CTD相關(guān)PAH亞類。SLE-PAH作為PAH獨特的亞型，其臨床特征與其他類型PAH有很大不同。目前，尚無明確的SLE-PAH預(yù)后評價工具或單一標(biāo)志物，其預(yù)后的評估多依賴于2015 歐洲心臟病協(xié)會(European Society of Cardiology)/歐洲呼吸病協(xié)會(European Respiratory Society, ERS)PH預(yù)后風(fēng)險分層或REVEAL的PAH預(yù)后模型[10-11]。由于SLE-PAH在歐美地區(qū)患病率較低，而且SLE-PAH相對于特發(fā)性PAH有著更高比例的多臟器受累、更強的炎癥狀態(tài)，且對免疫抑制藥物的反應(yīng)更好，依賴以上兩種工具對SLE-PAH預(yù)后評估效果未必精準(zhǔn)。因此，經(jīng)過SLE-PAH隊列中確認的新的標(biāo)志物可以幫助在已有的PAH評價的基礎(chǔ)上對SLE-PAH進行更加精準(zhǔn)的預(yù)后評估。

RDW通常是無效紅細胞生成或溶血的指標(biāo)，但近年來報道其可以預(yù)測PH患者的死亡，并且可以作為優(yōu)于NT-proBNP的預(yù)后指標(biāo)[12-13]。其病理生理學(xué)機制可能為肺高壓導(dǎo)致心力衰竭，腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)激活，心排量減低導(dǎo)致腎臟缺血繼而由腎臟分泌的促紅細胞生成素減少，導(dǎo)致無效紅細胞數(shù)量增多，RDW水平升高。PH是一類多病因的疾病，不同病因PH與RDW關(guān)聯(lián)之間的機制往往不同，在一般人群中，RDW與循環(huán)中腫瘤壞死因子α、白介素1及白介素6等炎癥因子相關(guān)[14]，且RDW水平與心力衰竭患者的炎癥狀態(tài)的關(guān)系更為密切，SLE-PAH相對于其他類型PH有更強的炎癥狀態(tài)，RDW與SLE-PAH的關(guān)聯(lián)性可能更為復(fù)雜。本研究證實了高RDW水平與SLE-PAH患者不良預(yù)后強相關(guān)，但RDW與SLE-PAH患者不良預(yù)后強關(guān)聯(lián)的原因尚不清楚，可能由多種潛在的機制導(dǎo)致，包括氧化應(yīng)激、血栓形成、炎癥、內(nèi)皮功能障礙和營養(yǎng)缺乏等[12,15]，具體的機制有待進一步研究。

RDW為血常規(guī)報告中的一個常規(guī)指標(biāo)，易于獲得，相對于其他新型指標(biāo)，其更容易在臨床推廣并且使用。本研究在基線采集了PAH常用預(yù)后評估指標(biāo)，通過對RDW與結(jié)局的擬合關(guān)系進行變量轉(zhuǎn)換，并充分調(diào)整了潛在的混雜因素，其結(jié)果真實可靠。另外，生存分析結(jié)果提示，RDW在不同時間點都有區(qū)分不良預(yù)后的潛力，在臨床各階段評估上均具有重要價值。但是單一標(biāo)志物對SLE-PAH的結(jié)局預(yù)測能力有限，將RDW納入預(yù)測SLE-PAH預(yù)后的多變量模型可能會增加預(yù)測的精準(zhǔn)度，成為今后的研究方向。

綜上所述，RDW水平與SLE-PAH患者預(yù)后顯著相關(guān)，可輔助臨床醫(yī)生識別高危患者并及時調(diào)整治療學(xué)策略。具體的因果關(guān)系有待進一步探索。