王勇，陳勝利，李賽男，程啟燕，吳青原，王敏

（1.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000；2.重慶三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 404000）

近年來，隨著人們飲食習慣和生活方式的改變，急性缺血性腦卒中（acute cerebral infarction，ACI）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。該病主要是由于人體腦部部分血管堵塞引起的血流循環(huán)障礙、缺血和缺氧，從而導致局部腦組織發(fā)生軟化、壞死，多發(fā)于中老年人，是臨床常見的大腦血管疾病[2]。若不及時給予有效治療，可導致患者發(fā)生偏癱、失語等癥狀，甚至威脅患者的生命安全[3]。目前血管內(nèi)介入治療技術是治療ACI大血管閉塞最有效的方法，與單純藥物（包括靜脈溶栓）治療比較，血管內(nèi)治療增加患者閉塞血管再通率，改善預后，臨床研究表明，血管內(nèi)治療在急性缺血性卒中大血管閉塞治療效果方面具有明確優(yōu)勢[4]。但隨著血管內(nèi)治療技術的發(fā)展，雖然患者血管再通率得到明顯改善，而疾病預后卻未見明顯改善，甚至有研究顯示血管內(nèi)治療患者HT的發(fā)生率明顯增加[5-6]。HT是腦卒中后出血進入缺血性腦區(qū)，是血管內(nèi)治療的主要并發(fā)癥，同時，也是導致患者ACI預后較差，增加患者家庭經(jīng)濟負擔及導致患者死亡的主要原因之一，因此，對HT進行研究對改善急性缺血性卒中血管內(nèi)治療預后具有重要意義。本文就可能導致急性缺血性卒中血管內(nèi)治療患者發(fā)生HT的預測因素進行簡要綜述，以期為臨床治療預防HT提供參考。

1 HT發(fā)生機制

HT的嚴重程度差異較大，可從微小出血到大出血。臨床研究通常將HT分為小瘀點出血梗死（hemorrhageinfarction，HI1）、融合瘀點出血梗死（HI2）和小實質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH1型，小于梗死面積的30%，輕度占位效應）和大瘀點出血（PH2型，大于梗死面積的30%，明顯占位效應）[7]。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)的惡化情況，出血轉化也常被分為有癥狀組或無癥狀組，在卒中發(fā)生后36 h內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）增加4分以上即為有癥狀HT[8]。其中大出血是可能出現(xiàn)的癥狀，并對卒中結果產(chǎn)生負面影響，因此，有必要進行預防。然而，即使是無癥狀，HT也會導致腦卒中的預后惡化，尤其是在腦卒中發(fā)作數(shù)周至數(shù)月后評估認知和神經(jīng)功能時，其可能與HT引起的腦水腫加重和血液毒性作用相關。因此，減少較小的HT也可能有利于中風患者預后。

近年來有研究者對HT的發(fā)生機制展開相關研究，但目前尚無明確結論，可能與血管壁缺血性損傷相關[9]，原因為血管閉塞后導致血管壁內(nèi)皮細胞發(fā)生缺血、缺氧及變性壞死，從而降低細胞膜上的酶活性，從而使細胞內(nèi)滲透壓異常升高；同時，隨著患者缺血狀態(tài)的進一步發(fā)展，血腦屏障（blood brain barrier，BBB）損傷逐漸加重，導致血管通透性異常增高、紅細胞滲出、毛細血管破裂，進而發(fā)生血管源性水腫。BBB主要組成結構包括基底膜、血管內(nèi)皮細胞及膠質(zhì)膜，缺血會對BBB結構造成一定程度的破壞，研究顯示，HT患者多存在BBB損傷[10]，因此，缺血性BBB損傷在HT的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。有研究者認為閉塞血管再通也屬于HT的發(fā)生機制，主要是由于患者血塊溶解后，血液回流入缺血且異常通透的血管床，導致患者發(fā)生缺血再灌注損傷，進一步加重腦組織損傷，進而發(fā)生致命性的繼發(fā)性出血[11]。此外，側支循環(huán)建立也是導致HT發(fā)生的重要原因之一，患者在治療過程中會發(fā)生側支循環(huán)的建立和開放，但其壞死的毛細血管及新生側支血管在較高壓力的血流沖擊下易發(fā)生滲血或破裂出血[12]。

2 HT預測因素

2.1 臨床因素預測 與接受血管內(nèi)治療患者HT發(fā)生相關的臨床因素較多，如高齡、高血壓、高血糖等。李朝暉[13]等對導致HT發(fā)生的相關因素進行分析，發(fā)現(xiàn)心房纖顫、NIHSS評分及溶栓前頭顱CT有早期缺血改變等均可導致急性缺血性腦損傷；同時Jickling[14]等通過動物中風模型發(fā)現(xiàn)，年齡增加、高血壓和高血糖與HT密切相關。

2.1.1 高齡 在中風患者中，年齡增加與HT風險的增加相關。目前，年齡對HT的影響機制尚未明確，可能隨著年齡的增加患者的身體機能逐步衰退，加之高齡患者多伴有各種基礎疾病如高血壓、糖尿病等，易引起微血管變性，血管彈性降低，血管壁受損，造成血管出血，增加患者并發(fā)HT的風險[15]。

2.1.2 高血壓 高血壓也可增加接受血管內(nèi)治療患者患HT的風險。據(jù)推測，血壓的急性升高會直接影響B(tài)BB的通透性并增加HT。Lapchak[16]在兔血栓模型研究中發(fā)現(xiàn)，急性高血壓促進了tPA相關的HT，而降低大鼠卒中前血壓可降低HT發(fā)生率，表明tPA治療后患者血壓升高與HT相關。當收縮壓從140 mmHg上升至180 mmHg時，患HT的風險也隨之增加，此外，2018年中國ACI早期血管內(nèi)介入治療指南也顯示，在服用tPA前將血壓降至185/110mmHg以下是降低HT風險的方法之一。慢性高血壓對腦循環(huán)的影響也可能增加HT的風險。慢性高血壓可改變患者血管系統(tǒng)，增加血管阻力，降低血管順應性，損害側支循環(huán)；同時，高血壓還可能促進活性氧的形成，血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（plasma matrix metalloproteinase，MMPS）的激活和炎癥，從而促進BBB的破壞和HT的發(fā)生。

2.1.3 高血糖 血糖升高也與HT風險增加相關。在瞬時大鼠模型中，急性高血糖會增加BBB的破壞和HT的發(fā)生率。目前對于高血糖如何增強HT尚不明確，推測可能與高血糖可促進活性氧的產(chǎn)生、MMP活性和促炎細胞因子表達有關。升高的血糖也可能通過對血管系統(tǒng)的影響而加重缺血性損傷的嚴重程度，從而導致HT。ACI患者在接受血管治療前降低血糖是否能降低HT的發(fā)生率，目前尚不明確，還需進一步實驗研究。

HT的發(fā)生也與凝血系統(tǒng)相關，如抗凝血劑、抗血小板和溶栓藥物的使用均可能增加患者發(fā)生HT的風險。當BBB被破壞時，改變凝血狀態(tài)可能增加HT的可能性，并可能通過將較小的瘀點出血轉變?yōu)檩^大的實質(zhì)出血而使HT惡化。目前抗凝血劑已被證明會增加HT的風險。ACI發(fā)作后，早期使用抗凝血劑、肝素或依諾肝素在一定程度上會對HT的發(fā)生產(chǎn)生促進作用，可能與BBB基底膜中的重要組成Ⅳ型膠原蛋白相關，其突變可促進與抗凝劑相關的腦出血，臨床實踐也證實ACI發(fā)生后的24 h內(nèi)基底膜的Ⅳ型膠原蛋白會減少?？寡“逅幬镆矔黾踊颊呋糎T的風險。tPA治療前使用抗血小板藥物或tPA治療后24 h內(nèi)使用抗血小板藥物會增加tPA相關HT的風險。此外，雙重抗血小板治療也增加了卒中后HT的風險，目前抗血小板治療已被納入HT的臨床風險評估中。

2.1.4 再灌注時間 再灌注在ACI患者的缺血病灶的存活中具有重要作用，但其時間的延遲也會在一定程度上增加HT風險，其誘導HT發(fā)生的機制包括氧化應激反應、BBB通透性等。一旦患者發(fā)生腦缺血后，會進一步引發(fā)包括離子濃度變化、氧自由基和水鈉累積、蛋白水解激活等一系列反應，最終導致細胞死亡，進一步導致BBB破壞。早期再灌注可降低HT的風險，延遲再灌注會增加BBB的破壞和HT的風險，原因可能為活性氧（reactive oxygen species，ROS）、白細胞來源的MMP-9和腦來源的MMP-2在BBB早期破壞和HT早期發(fā)生中起重要作用。相反，腦源性血管重構、MMPs（MMP-9、MMP-2和MMP-3）、其他腦蛋白酶（纖溶酶、內(nèi)源性tPA、尿激酶等）、ROS和神經(jīng)炎癥可導致BBB和HT的延遲，部分進入大腦的單核細胞可能會阻止HT的延遲。

2.2 神經(jīng)影像學 現(xiàn)代影像學技術的快速發(fā)展促使其已能客觀評價缺血半暗帶腦組織的存在及范圍，不僅促進了從依賴時間窗到影像學急診檢查結果指導臨床制定個體化治療方案的觀念和技術的轉變，也有助于ACI患者在接受血管內(nèi)治療后發(fā)生HT的風險預測。

2.2.1 計算機斷層掃描（computed tomography，CT）頭顱CT掃描作為臨床常用的檢查方法，患者早期CT局灶性低密度表現(xiàn)、腦溝消失等均可作為血管治療后發(fā)生HT的預測參數(shù)[17]。但早期單純的頭顱CT難以準確判斷缺血部位，導致其在HT的預測中存在較大的局限性。近年來，隨著CT技術的不斷發(fā)展，動態(tài)CT灌注成像技術的出現(xiàn)為HT的預測提供了新的保障，該技術可通過直接探測患者BBB的功能提高HT的預測準確率。耿云平等[18]研究發(fā)現(xiàn)80%以上的ACI患者在發(fā)病3 h內(nèi)梗死部位微血管通透性異常升高，而接受血管治療后發(fā)生HT的患者微血管通透性異常升高更為顯著，表明CT可作為HT的預測因素之一。

Alberta卒中計劃早期CT評分（ASPECTS）是缺血性卒中預后的預測因素之一，以評估平掃腦CT預先設定前循環(huán)區(qū)域的腦實質(zhì)低密度作為早期缺血特征，研究顯示平掃及增強CT的ASPECT評分與腦膜側支循環(huán)分級具有良好的相關性，而側支循環(huán)與HT的發(fā)生密切相關，故ASPECT評分也可作為HT的預測因素之一[19]。

2.2.2 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）相比CT，MRI可根據(jù)需要顯示任意角度的腦部切面像，同時，具有高于CT數(shù)倍的軟組織分辨能力，可更清晰的顯示其腦部的血管結果。在MRI增強掃描中，BBB破壞可導致造影劑滲透至血管外的腦組織中，從而導致腦實質(zhì)強化。有學者采用MRI檢查Wister鼠腦部圖像及進行扎噴酸葡甲胺（Gd-DTPA）檢查[20]，結果顯示，Gd-DTPA強化可作為接受生HT的預測因素之一。磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）是通過水分子運動提供基于腦生理狀態(tài)信息的一種方法，其對血管治療后發(fā)于ACI診斷的敏感度和特異度分別高達94%、100%，是診斷顱腦病變的有效方法。表觀彌散系數(shù)（apparent dispersion coefficient，ADC）的下降以及局部病灶高信號的顯示與機體腦組織缺血缺氧、BBB滲透性增加等多種因素有關，張雪海等[21]研究顯示ADC值的降低可反映患者病理狀態(tài)的嚴重程度，可作為預測血管治療后繼發(fā)HT的有效指標。

2.3 血液生物標志物 一般認為患者發(fā)生HT時，病灶部位的生化異常常早于功能異常，因此，尋找更早、更具有實用價值的血清生物標志物是該領域的研究熱點。

2.3.1 血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（plasma matrix metalloproteinase，MMPS）腦卒中后的炎癥作為繼發(fā)性腦損傷的機制和潛在的組織修復作用越來越受到關注，炎癥在HT中的作用是一個不斷發(fā)展的研究領域。大量研究證實MMPS在缺血性BBB損傷中具有重要的作用，尤其是MMP-9，可促進BBB破損和HT發(fā)生[22-23]。王芳等[24]研究顯示，ACI患者MMP-9水平異常升高是HT的獨立預測因素，24 h內(nèi)其水平升高通常預示會出現(xiàn)實質(zhì)性血腫。主要是由于外周血單核細胞與內(nèi)皮細胞相互作用，誘導MMP-9表達，單核細胞進入大腦，成為巨噬細胞，也產(chǎn)生MMP-9。血源性MMP破壞BBB導致HT的機制尚不明確，推測可能是血漿MMP-9通過直接作用于緊密連接蛋白（TJPs）而從血管腔側打開BBB，也可能被內(nèi)皮細胞吸收并作用于基底膜。另外，進入大腦的中性粒細胞可釋放MMP，直接作用于TJPs和/或基板。MMPS可破壞內(nèi)皮-周細胞-星形細胞復合體，促進BBB損傷，促進HT。血液生物標志物可能對識別缺血性中風患者的HT風險有幫助。HT風險增加的患者可能需改進血管內(nèi)治療方法，或使用藥物預防HT。

2.3.2 血漿細胞纖連蛋白（fibronectin，c-Fn）水平 c-Fn廣泛參與細胞的遷移、粘附、止血及組織修復等過程，調(diào)動單核吞噬細胞系統(tǒng)清除損傷組織處有害物質(zhì)，具有生長因子作用。王健安等[25]通過前瞻性研究顯示，ACI患者c-Fn水平與HT呈正相關，表明c-Fn水平也可作為導致HT發(fā)生的危險因素，對接受血管治療患者發(fā)生HT的風險預測具有一定的參考價值。但目前對于c-Fn導致HT發(fā)生的機制尚不明確，還有待于進一步研究。

2.3.3 鈣結合蛋白（Ca-binding protein，S100B）S100B是鈣信號系統(tǒng)中的重要成分，具有調(diào)控生理代謝和基因表達、控制細胞正常生長和發(fā)育的作用。有研究表明溶栓治療前S100B濃度與HT發(fā)生率呈正相關，可作為預測HT發(fā)生的危險因素之一[26-27]。

2.3.4 雙調(diào)蛋白（amphiregulin）雙調(diào)蛋白是一種穿膜糖蛋白，具有刺激人成纖維細胞和部分腫瘤細胞增殖的作用[28]。該因子通過改變鈣黏蛋白（ecadherin）緊密連接促進中性粒細胞在內(nèi)皮細胞層的遷移，促進白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的釋放及通過絲裂原激活蛋白（mitogen-activated protein,MAP）激酶通路增加MMP-9及血管內(nèi)皮生長因子的表達量。因此，雙調(diào)蛋白也有可能促進HT的發(fā)生。

3 小結

隨著急性血管內(nèi)治療技術的開展，在提高患者血管再通率、改善患者臨床癥狀的同時也增加了HT發(fā)生風險，為進一步的診療帶來一定的難度。部分臨床因素、神經(jīng)影像學及血液生物標志物可作為HT再發(fā)生的預測因素，但目前對于HT的發(fā)生尚存在許多不確定的因素，且缺乏隨機對照臨床試驗證實，如術后亞低溫治療、介入人員從事該職業(yè)年限及術后重癥監(jiān)護相關具體血壓、術中血壓等具體控制范圍、不同介入材料等均可能會影響HT的發(fā)生，因此，還需進一步探討。