小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，特點(diǎn)是生長(zhǎng)迅速，有早期廣泛轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。化學(xué)治療和放射治療是目前主要的治療手段，然而，SCLC 患者短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致預(yù)后非常糟糕。隨著美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)化療聯(lián)合阿特珠單抗或得瓦魯單抗作為ES-SCLC 一線治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune-checkpoint inhibitor，ICI)已進(jìn)入SCLC 患者的治療庫(kù)中。對(duì)于治療策略和臨床結(jié)果幾十年來(lái)一直保持不變的SCLC 患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)重要的進(jìn)步?，F(xiàn)就SCLC免疫治療相關(guān)作一綜述如下。

1 臨床研究

1.1 一線治療

大多數(shù)SCLC 一線治療的化療敏感性，導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞死亡和新抗原的釋放，考慮到潛在的協(xié)同作用，理論上使ICI 與細(xì)胞毒化療相結(jié)合成為一種有吸引力的策略。

一項(xiàng)對(duì)比伊匹單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療治療ES-SCLC患者的療效的RCT，結(jié)果顯示伊匹單抗組的中位OS 沒(méi)有顯著改善，兩組的客觀應(yīng)答率（ORR）沒(méi)有差別[1]。

在Impower 133 試驗(yàn)[2]中，阿特珠單抗組的中位OS 及中位PFS 均有改善，兩組患者的ORR 沒(méi)有顯著差異。CASPIAN 試驗(yàn)中，與單純化療組相比，得瓦魯單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS 延長(zhǎng)，ORR 也顯著改善[3]。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)幾乎相同，表明對(duì)于ES-SCLC 患者來(lái)說(shuō)，使用化療聯(lián)合靶向PD-1 或PD-L1 的ICI 是一種成功的治療策略。

放射療法和免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用代表了另一種有前途的方法。與化療類似，放射治療也可以誘導(dǎo)免疫性細(xì)胞死亡。臨床試驗(yàn)還在評(píng)估含派姆單抗的化學(xué)-免疫療法和放療的同時(shí)給藥。得瓦魯單抗與remelimumab 的關(guān)聯(lián)也在研究中。這種結(jié)合背后的理論基礎(chǔ)是利用不同的作用機(jī)制：抑制CTLA-4 導(dǎo)致幼稚T 細(xì)胞的分化，這些細(xì)胞隨后將能夠滲透到腫瘤組織中，而不受PD-1/PD-L1 抑制介導(dǎo)的抗腫瘤活性的抑制。

1.2 維持治療

一項(xiàng)II 期試驗(yàn)評(píng)估了在化療4-6 個(gè)周期后無(wú)疾病進(jìn)展的ESSCLC 患者，使用派姆單抗維持治療的療效[4]。該試驗(yàn)要求在患者在化療完成后的8 周內(nèi)開始派姆單抗維持治療，共持續(xù)2 年。開始的中位時(shí)間為5 周。令人失望的是，中位PFS 為1.4 個(gè)月，中位OS 為9.6 個(gè)月。與報(bào)道的二線或三線接受ICI 作為單一療法的SCLC 患者的ORR 相似。

在CHECKMATE 451 中，研究者評(píng)價(jià)了在ES-SCLC 患者誘導(dǎo)化療后作為維持治療的納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合治療和納武單抗單藥治療的療效，并與單用安慰劑維持進(jìn)行了比較。在這項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，ICI 聯(lián)合和納武單抗單藥治療都沒(méi)有改善中位OS。有趣的是，在完成化療后5 周內(nèi)接受納武單抗維持治療的患者中出現(xiàn)了OS 的改善。該觀察結(jié)果可能反映了納武單抗的作用機(jī)制存在差異或選擇偏倚。進(jìn)一步的分析正在進(jìn)行中，以確定可能受益于ICI 雙藥作為維持策略的患者亞群。

1.3 二線或以后的治療

一線治療后復(fù)發(fā)幾乎是不可避免的，且進(jìn)展時(shí)幾乎沒(méi)有有效的選擇。標(biāo)準(zhǔn)二線化療的有效率為24.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間約為14 周，代價(jià)是3 級(jí)和4 級(jí)毒性。CheckMate 032 是第一個(gè)評(píng)估一線鉑類化療失敗的SCLC 患者免疫療法的試驗(yàn)。根據(jù)其試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA 最近批準(zhǔn)了納武單抗用于SCLC 患者的三線或后期治療，無(wú)論P(yáng)D-L1 狀態(tài)如何。

CHECKMATE 331 在鉑類一線治療后復(fù)發(fā)的SCLC 患者中，將納武單抗單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效進(jìn)行了比較。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是OS，但未達(dá)到。

KEYNOTE-028 測(cè)試了派姆單抗在PD-L1 表達(dá)（TPS≥1%）的復(fù)發(fā)性ES-SCLC 患者中的療效及安全性。ORR 和DOR 分別為33.3%和19.4 個(gè)月。在KEYNOTE-158 中，107 例復(fù)發(fā)性SCLC患者進(jìn)行了派姆單抗的治療，47%的患者PD-L1 陰性，ORR 為18.7%。與KEYNOTE-028 相似，中位PFS 為2 個(gè)月，中位OS 為9.1個(gè)月。基于這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)派姆單抗用于復(fù)發(fā)性SCLC患者。

總之，在涉及需要二次治療的復(fù)發(fā)性SCLC 患者的RCT 中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，納武單抗和阿特珠單抗均未能改善OS。FDA僅在三線或更晚的環(huán)境中批準(zhǔn)使用納武單抗或派姆單抗的ICI 單藥治療。

1.4 新型免疫療法

CAR-T 細(xì)胞技術(shù)是由整合嵌合抗原基因修飾的T 細(xì)胞靶向攻擊腫瘤細(xì)胞。它能夠與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合，而不受MHC 表達(dá)的影響。到目前為止，CAR -T 細(xì)胞在多種血液病患者中已經(jīng)證明了療效，但這種方法在實(shí)體腫瘤患者的早期試驗(yàn)中并沒(méi)有取得令人滿意的結(jié)果。很可能是由于難以確保CAR-T 細(xì)胞能夠在其各自的器官和/或免疫抑制微環(huán)境中與實(shí)體腫瘤細(xì)胞接觸。

2 預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物

2.1 腫瘤和免疫細(xì)胞上PD-L1 的表達(dá)

PD-L1 在腫瘤和免疫細(xì)胞上的表達(dá)，作為 SCLC 患者對(duì)ICI響應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物一直飽受爭(zhēng)議。不論是在Impower 133 還是CHECKMATE 032 中，研究結(jié)果均顯示PD-L1 的表達(dá)不能預(yù)測(cè)接受ICI 聯(lián)合化療的SCLC 患者的OS。鑒于SCLC 中PD-L1 的表達(dá)較低，免疫組化檢測(cè)存在許多技術(shù)問(wèn)題，用于評(píng)價(jià)PD-L1 陽(yáng)性的截止閾值的影響等，目前缺乏測(cè)量PD-L1 的表達(dá)的明確的共識(shí),這些將導(dǎo)致無(wú)法解釋結(jié)果和確定最佳閾值,從而限制了PD-L1 作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的有效性。

2.2 腫瘤T 細(xì)胞發(fā)炎的基因表達(dá)特征

T 細(xì)胞發(fā)炎的基因表達(dá)特征的存在僅被報(bào)道為SCLC 復(fù)發(fā)患者對(duì)ICI 應(yīng)答的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。對(duì)來(lái)自KEYNOTE-028 接受了派姆單抗治療的各種實(shí)體瘤患者的分析表明，TIL 信號(hào)與ORR 和中位PFS 相關(guān)。

2.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

Gadgeel 和他的同事發(fā)現(xiàn)在接受一線化療后派姆單抗維持治療的ES-SCLC 患者中，51%的患者在治療開始時(shí)可檢測(cè)到CTC，并且發(fā)現(xiàn)基線CTC 計(jì)數(shù)或治療期間CTC 計(jì)數(shù)的變化與中位PFS或OS 之間沒(méi)有相關(guān)性[4]。TIL 信號(hào)和基于CTC 的評(píng)估的預(yù)測(cè)價(jià)值很難評(píng)估，因?yàn)榈侥壳盀橹辜{入研究的患者數(shù)量非常少，還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2.4 腫瘤突變負(fù)荷

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）也被評(píng)估為SCLC 患者接受ICI 治療的一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。主要鑒于高TMB 者，突變多，腫瘤細(xì)胞表面產(chǎn)生新生抗原的可能越高，與正常細(xì)胞的區(qū)別越明顯，也就越易被T 細(xì)胞識(shí)別殺傷。在CHECKMATE 032 及KEYNOTE-028 中，進(jìn)行了評(píng)估，盡管TMB、ORR 和中位PFS 之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著相關(guān)，但TMB 和PD-L1 之間的相關(guān)性有限。由于該人群中SCLC 的患者人數(shù)較少，因此很難從該分析中得出TMB 是預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的可靠的結(jié)論?？偠灾?，來(lái)自這些研究的數(shù)據(jù)表明，腫瘤評(píng)估的TMB 可能對(duì)復(fù)發(fā)的SCLC 患者有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 結(jié)語(yǔ)

盡管在使用免疫療法治療SCLC 患者方面取得了進(jìn)展，但目前仍需要大量研究來(lái)探索新的治療方法，以確定最佳治療方案和可靠的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以及為免疫治療后疾病進(jìn)展的患者制定有效的治療方案。隨著未來(lái)免疫治療的發(fā)展，SCLC 的免疫治療選擇也將走向精準(zhǔn)化、個(gè)體化用藥。