肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤,發(fā)病率高，初期癥狀不典型，確診時(shí)多為中、晚期[1]。合理的藥物運(yùn)用對(duì)晚期肝癌治療尤為重要，本文針對(duì)近年來(lái)晚期肝癌的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 靶向治療

索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑的口服藥物，抑制PDGFR、VEGFR 等靶點(diǎn)通路。SHARP 研究[2]及Oriental 研究[3]表明索拉非尼可以延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期。目前索拉菲尼已成為晚期肝癌治療的首選靶向藥物。

侖伐替尼可抑制VEGFR 1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET 和KIT 等靶點(diǎn)通路。REFLECT 研究[4]表明，侖伐替尼的總生存期（OS）改善不劣于索拉非尼，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、進(jìn)展時(shí)間（TTP）和客觀緩解率（ORR）均顯著優(yōu)于索拉非尼。因此侖伐替尼已被中美歐多國(guó)批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線(xiàn)治療。

瑞戈非尼是一種新型多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制VEGFR 1-3、PDGFR、FGFR、RET、KIT、TIE 等多靶點(diǎn)通路。RESORCE 研究[5]結(jié)果顯示：在索拉非尼治療期間出現(xiàn)新的肝外病變的患者，二線(xiàn)使用瑞戈非尼比使用安慰劑，能夠獲得更長(zhǎng)的后期生存。目前瑞戈非尼已被多國(guó)批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線(xiàn)治療。

卡博替尼是一種多激酶抑制劑,靶點(diǎn)包括c-MET、RET 及VEGFR。CELESTIAL 研究[6]顯示：卡博替尼相較于安慰劑能夠明顯提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。目前卡博替尼是全身治療失敗后晚期HCC 患者的一種新選擇。

雷莫蘆單抗是抗VEGFR2 的完全人源化的IgG1 單克隆抗體。REACH-2 研究[7]顯示出雷莫蘆單抗在改善AFP ≥400ng/ml 的晚期肝癌患者在生存時(shí)間上顯著獲益，具有良好的耐受性和安全性。

2 化療

肝癌對(duì)化療敏感度低，化療效果在臨床中不理想。我國(guó)學(xué)者研究顯示雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑及卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑是晚期肝癌化療的可選方案[8-9]。

3 免疫治療

目前免疫治療正成為新的熱點(diǎn)。免疫治療的主要藥物包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）。

納武利尤單抗是第一種被用于治療晚期肝癌的PD-1 單克隆抗體。CheckMate-040 研究[10]顯示：未接受索拉非尼治療的晚期HCC 患者，采用納武利尤單抗單藥治療，其mOS 長(zhǎng)達(dá)28.6 個(gè)月；而接受過(guò)索拉非尼治療的患者，二線(xiàn)治療的mOS 也達(dá)到15.6個(gè)月。

目前，納武利尤單抗已獲得FDA 有條件地批準(zhǔn)用于HCC 二線(xiàn)治療的適應(yīng)證。

帕博利珠單抗是一種抗PD-1 人源化的單克隆抗體。KEYNOTE-224 研究[11]納入索拉非尼治療失敗的肝癌患者中有104 例接受帕博利珠單抗治療，mPFS、mOS 分別為4.9 個(gè)月、12.9 個(gè)月。基于此，美國(guó)FDA 有條件批準(zhǔn)了帕博利珠單抗可用于晚期HCC 的二線(xiàn)治療。

卡瑞利珠單抗是中國(guó)本土研發(fā)的免疫藥物，NCT02989922研究[11]顯示：采用卡瑞利珠單抗進(jìn)行二線(xiàn)及以上治療仍然取得了與其他PD-1 單抗相似的療效：ORR 為14.7%，其中Q2W 組11.9%，Q3W 組17.6%，DCR 為44.2%，6 個(gè)月的生存率74.4%，mOS 達(dá)到了13.8 個(gè)月?？ㄈ鹄閱慰挂勋@得我國(guó)批準(zhǔn)用于HCC二線(xiàn)治療。

4 中醫(yī)中藥

目前我國(guó)已有若干現(xiàn)代中藥制劑用于治療原發(fā)性肝癌，包括華蟾素、艾迪注射液及其口服劑型等[12-13]。這些藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，積累了一些經(jīng)驗(yàn)，可以改善患者生活質(zhì)量、減輕癌痛和可能延長(zhǎng)生存期，但是尚缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)的高質(zhì)量、隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)資料予以支持，需要進(jìn)一步研究。

5 姑息支持

晚期肝癌患者往往合并腹水、自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、凝血功能障礙等并發(fā)癥，鎮(zhèn)痛、糾正貧血、低蛋白血癥、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)及心理治療等姑息支持手段必不可少。

6 小結(jié)

本文主要對(duì)晚期肝癌患者的藥物治療方面進(jìn)行了概述，包括化療、靶向、免疫、中藥、姑息治療。我們?cè)谂R床工作中需結(jié)合實(shí)際情況選擇合適的方案。