王康，徐衛(wèi)國△，董洪超，賈純亮，丁梅，董麗儒，司瑞芬

甲狀旁腺腺瘤（parathyroid adenoma，PTA）是引發(fā)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進最常見的病因，手術(shù)切除為首選治療方法［1］。術(shù)前輔助檢查（超聲、核素顯像等）對PTA的大小、位置的精確識別是進行微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)的關(guān)鍵［2］。但是，已有研究發(fā)現(xiàn)超聲及核素顯像靈敏度或特異度易受到腺瘤大小［3］、甲狀腺疾病（甲狀腺乳頭狀瘤、慢性橋本甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤等）［4］等因素的干擾，因此針對PTA本身大小或影像檢查結(jié)果與術(shù)前檢驗指標(biāo)（甲狀旁腺激素、鈣、磷水平等）是否具有相關(guān)性展開研究，能夠提高對腺瘤大小的預(yù)判能力［5?6］。目前國內(nèi)外相關(guān)研究較少，兩者相關(guān)性尚不明確［7?9］。有文獻報道，在甲狀旁腺病變（甲狀旁腺腺瘤、增生、腺癌）引發(fā)的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者中有20%～50%合并有甲狀腺疾?。?0］。甲狀旁腺功能亢進可導(dǎo)致甲狀腺增生或甲狀腺功能減退等不同結(jié)果［11?12］。本研究旨在通過回顧性分析PTA患者合并甲狀腺疾病的情況，進一步探討PTA大小與甲狀旁腺、甲狀腺功能的關(guān)系以及甲狀旁腺功能與甲狀腺功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2000年1月—2020年9月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的PTA患者。病理診斷符合PTA標(biāo)準［13?14］。所有患者的主要術(shù)式為甲狀旁腺切除術(shù)，以手術(shù)切除腫瘤的最大直徑表示腫瘤大小。腺瘤最大直徑＞2 cm為偏大腺瘤［3］。納入標(biāo)準：（1）經(jīng)術(shù)后病理證實為單發(fā)PTA。（2）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準：（1）家族性高鈣血癥。（2）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。∕EN）。（3）噻嗪類利尿劑服用史。（4）肝功能不全病史（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高達正常上限2倍以上或其他慢性肝病病史）。（5）胃腸道疾病等影響鈣吸收的疾病。最終納入100例患者，依據(jù)是否合并甲狀腺疾病分為合并甲狀腺疾病組（合并組，n=55）和非合并甲狀腺疾病組（非合并組，n=45）。

1.2 資料收集收集患者基本資料包括年齡、性別、病程、既往病史等。生化指標(biāo)檢測：所有患者入院后第1天晨起空腹抽取靜脈血，以3 000 r/min離心10 min分離血清。應(yīng)用美國貝克曼庫爾特試劑盒、九強生物試劑盒及美國貝克曼庫爾特au5800全自動生化分析儀，檢測白蛋白、堿性磷酸酶（ALP），血電解質(zhì)包括術(shù)前血鈣、血磷以及血肌酐，為排除血漿白蛋白對血鈣水平的影響，采用公式計算出校正血鈣值（mmol/L）＝血清鈣測定值（mmol/L）+［40?血清白蛋白測定值（g/L）］×0.02 mmol/L［15］。應(yīng)用羅氏診斷公司的試劑盒及羅氏cobase免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法分別檢測甲狀旁腺激素（PTH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺激素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。

1.3 術(shù)前甲狀腺超聲檢查采用阿洛卡公司生產(chǎn)的Profound a10超聲診斷系統(tǒng)，由超聲科醫(yī)師對患者行術(shù)前甲狀腺超聲檢查，包括對甲狀腺及甲狀旁腺的定位，結(jié)節(jié)直徑的測量，同時對結(jié)節(jié)成分、回聲反射性及腫瘤的邊界、鈣化、血流進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用百分比表示。計量資料進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的以x±s表示，組間比較采用t檢驗，相關(guān)分析采用Pearson法，非正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，相關(guān)分析采用Spearman法。Logistic回歸分析腺瘤直徑的影響因素。采用受檢者工作特征（ROC）曲線分析術(shù)前指標(biāo)預(yù)測腺瘤直徑的價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況100例PTA患者中，男32例，女68例，年齡16～82歲，平均（53.12±12.74）歲，病程3～240 d，平均（54.67±19.25）d。患者PTA最大直徑0.6～6.0 cm，平均（2.4±0.8）cm，術(shù)前血鈣（2.81±0.35）mmol/L，血 磷（0.83±0.32）mmol/L，PTH（261.45±57.86）pg/L，ALP（163.49±54.26）U/L，F(xiàn)T4（11.87±3.16）pmol/L。

2.2 合并甲狀腺疾病的PTA特征分析經(jīng)甲狀腺超聲檢查合并甲狀腺疾病者55例（55%），包括甲狀腺結(jié)節(jié)20例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫27例、橋本甲狀腺炎7例、甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后1例。合并甲狀腺疾病組較非合并甲狀腺疾病組腺瘤病程短（P＜0.05）。2組患者血鈣、校正血鈣、腺瘤最大直徑、血磷、ALP、肌酐、TT3、TT4等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 PTA大小、術(shù)前PTH、TT4、FT4水平與其他指標(biāo)相關(guān)性分析PTA大小與校正血鈣、PTH、血肌酐及病程呈正相關(guān)，與FT4呈負相關(guān)（P＜0.01）；術(shù)前PTH與校正血鈣、ALP、血肌酐水平及病程呈正相關(guān)，與血磷、TT4和FT4呈負相關(guān)（P＜0.01）；術(shù)前TT4水平與校正血鈣、ALP、血肌酐水平及病程呈負相關(guān)（P＜0.01），與血磷、FT4水平呈正相關(guān)（P＜0.05）；術(shù)前FT4水平與校正血鈣、FT3水平及病程呈負相關(guān)（P＜0.01），見表2。

Tab.1 Comparison of indexes between two groups of patients with PTA表1 2組PTA患者指標(biāo)比較 （x±s）

Tab.2 Analysis of the correlation between the size of PTA,preoperative PTH,TT4,FT4 levels and other indicators表2 PTA大小、術(shù)前PTH、TT4、FT4水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 （r）

2.4 偏大腺瘤的影響因素分析偏大腺瘤共60例。根據(jù)上述結(jié)果，以是否為偏大腺瘤為因變量（是=1，否=0），以校正血鈣、PTH、肌酐、FT4及病程為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前PTH高、病程長為偏大腺瘤的危險因素，見表3。設(shè)X1=PTH，X2=病程，建立偏大腺瘤［3］預(yù)測概率值回歸模型，得到Y(jié)=0.016X1+0.032X2，生成一組新變量Y。

Tab.3 Analysis of influencing factors of large adenoma表3 偏大腺瘤的影響因素分析

2.5 ROC曲線及診斷效能分析經(jīng)Logistic回歸分析，新生成的Y變量（Y=0.016X1+0.032X2）預(yù)測偏大腺瘤的AUC與術(shù)前PTH、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z分別為0.011、0.130，P＞0.05）。術(shù)前PTH、病程在預(yù)測偏大腺瘤方面的敏感度分別是74.6%、62.7%，兩者聯(lián)合檢測預(yù)測偏大腺瘤的敏感度為79.7%，見表4、圖1。

Tab.4 The predictive value of three variables for large adenoma表4 3種變量對偏大腺瘤的預(yù)測價值

3 討論

3.1 PTA與甲狀腺疾病的聯(lián)系近10年間，治療PTA的手術(shù)方式已由標(biāo)準雙側(cè)頸部探查術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槲?chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)，然而甲狀腺疾病的并存可能會增加患者二次手術(shù)的費用及風(fēng)險［16］。有研究發(fā)現(xiàn)由甲狀旁腺腫瘤性病變所致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進合并甲狀腺疾病的情況高達50%［10］。本研究中合并甲狀腺疾病的患者占55%，提示術(shù)前應(yīng)對兩個腺體進行充分檢查，以便術(shù)者制定合理的手術(shù)方式。

Fig.1 ROC curve analysis of PTH level,course of disease and new variable Y to predict large adenoma before operation圖1 術(shù)前PTH水平、病程及新變量Y預(yù)測偏大腺瘤的ROC曲線分析

1947年Kissin等［17］首次描述由PTA所致甲狀旁腺功能亢進合并甲狀腺功能減退的情況，并且認為兩者并存具有偶然性。Lever［18］通過病例報道，進一步推斷甲狀腺功能減低可導(dǎo)致患者低鈣血癥與由甲狀旁腺腫瘤性病變所致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進有關(guān)。Walker等［19］發(fā)現(xiàn)在給與丙硫氧嘧啶導(dǎo)致甲狀腺功能嚴重減低的大鼠中患PTA的大鼠占44%，明顯多于未給與丙硫氧嘧啶對照組；且大鼠在甲狀腺功能減退的情況下，由于受到TSH持續(xù)刺激的作用，使甲狀旁腺發(fā)生腫瘤性病變，進而引發(fā)甲狀旁腺功能亢進。Farooki等［20］報道了由橋本甲狀腺炎導(dǎo)致甲狀腺功能減退合并PTA的病例，推斷PTA的發(fā)生可能與單核細胞浸潤產(chǎn)生的細胞因子有關(guān)。修磊等［12］研究發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腫瘤性病變（甲狀旁腺腺瘤、增生、腺癌）患者的甲狀腺功能指標(biāo)（TT4、FT4）較健康人顯著降低，并且與PTH水平呈負相關(guān)性，推測主要與患者體內(nèi)高水平PTH對甲狀腺功能產(chǎn)生抑制作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺疾病組較非合并甲狀腺疾病組病程短，相關(guān)分析也顯示術(shù)前PTH水平與TT4、FT4水平呈負相關(guān)性，推測甲狀旁腺功能亢進對甲狀腺功能產(chǎn)生一定的抑制作用，這種抑制作用可能縮短了腺瘤被發(fā)現(xiàn)的時間，推斷甲狀腺功能減退與甲狀旁腺腫瘤性病變兩者存在聯(lián)系，但目前相關(guān)研究較少，仍有待大樣本量的研究證實。

3.2 PTA大小與術(shù)前檢驗結(jié)果的相關(guān)性自Rutledge等［21］最早報道PTA體積與術(shù)前血鈣水平存在相關(guān)性以來，關(guān)于PTA的體積、直徑、質(zhì)量與術(shù)前檢驗結(jié)果的相關(guān)性一直存在爭議。近年來國外研究顯示PTA大小與患者術(shù)前血清鈣或PTH水平存在相關(guān)性［7?8,22］。Spanheimer等［23］通過回顧性分析300例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，平均質(zhì)量為3.5 g巨大PTA患者較非巨大PTA患者的術(shù)前血清鈣和PTH水平高，間接說明了術(shù)前血清鈣和PTH水平與PTA的大小具有相關(guān)性。然而仝海磊［9］研究未發(fā)現(xiàn)上述血清標(biāo)志物與PTA大小相關(guān)，可能與腺瘤內(nèi)部出血、囊性變及患者身體狀況、年齡有關(guān)。Wagner等［24］認為上述情況的發(fā)生受腺瘤中每個腺瘤細胞的內(nèi)分泌活性影響。

本研究收集100例PTA患者的臨床資料，參照文獻［3］的評判方法，發(fā)現(xiàn)PTA直徑平均水平偏大（最大徑＞2 cm），且相關(guān)性分析與以往多數(shù)研究［8,22?23］結(jié)果一致，即腺瘤大小與術(shù)前血PTH、校正血鈣水平呈正相關(guān)。術(shù)前血PTH水平與校正血鈣、血ALP和肌酐水平呈正相關(guān)，與血磷水平呈負相關(guān)，考慮由于腺瘤分泌高水平的PTH一方面促進骨質(zhì)吸收及促進25?（OH）D3的活化導(dǎo)致高鈣血癥、高ALP血癥。高鈣血癥導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎結(jié)石或腎實質(zhì)鈣化［25］，進而引發(fā)患者腎功能不全，血肌酐水平增高。另一方面高水平的PTH抑制腎小管對血清磷的重吸收，從而導(dǎo)致低磷血癥。Logistic回歸分析顯示術(shù)前PTH、病程為偏大腺瘤（最大徑＞2 cm）的危險因素。ROC曲線分析提示術(shù)前PTH水平在預(yù)測腺瘤最大徑方面具有一定價值，其最佳截點值為165.15 ng/L，與Stern等［22］研究結(jié)果一致。此外本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前病程在預(yù)測腺瘤最大徑方面也具有一定的價值，PTH與病程聯(lián)合可進一步提高預(yù)測偏大腺瘤的敏感度（79.7%），因此對于考慮由PTA所致的甲狀旁腺功能亢進的患者，聯(lián)合檢測PTH及病程也有助于臨床醫(yī)生術(shù)前預(yù)測是否為偏大腺瘤。但本研究樣本量較小，仍需后續(xù)擴大樣本量來進一步探索術(shù)前指標(biāo)與腺瘤質(zhì)量、體積大小的相關(guān)性以及在預(yù)測后兩者大小方面的價值。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PTA大小與PTH、血鈣水平及病程呈正相關(guān)性，聯(lián)合考慮血PTH水平及病程長短可進一步提高對預(yù)測偏大腺瘤的敏感度；血PTH水平與TT4、FT4水平呈負相關(guān)，推測甲狀旁腺功能亢進對甲狀腺的功能起到抑制性的作用。