劉威

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

在高度全球化和信息化的今天，醫(yī)療器械的研發(fā)也日益全球化發(fā)展。但醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)過程中產(chǎn)生的各種數(shù)據(jù)在不同區(qū)域和國家監(jiān)管機構(gòu)遞交的可接受性也面臨巨大的挑戰(zhàn)，一方面的原因是不同監(jiān)管機構(gòu)間可能存在不同的監(jiān)管法規(guī)要求。另一方面的原因是將這些數(shù)據(jù)外推到不同區(qū)域和國家的人群時，其安全性和有效性是否適用也面臨著挑戰(zhàn)，其中人種和種族的差異對安全性和有效性是否產(chǎn)生影響是最為關(guān)注的議題。

眾所周知，疾病的發(fā)生和預(yù)后受到社會、行為、文化和心理等因素的密切影響。例如貧困地區(qū)更容易爆發(fā)傳染病，非裔美國人感染新冠肺炎后預(yù)后不如白人。已有大量研究提示心血管病、腦血管病和惡性腫瘤等疾病不僅與基因多態(tài)性等遺傳因素相關(guān)，也與心理緊張、環(huán)境污染、社會文化、個人行為等密切相關(guān)[1-4]；近代醫(yī)學模式從生物模式到生物—心理—社會醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變也確認了學界對這種趨勢的認同。而人種和種族的涵義與社會、行為、文化、環(huán)境、遺傳等因素密切關(guān)聯(lián)。因此，在醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)過程中就應(yīng)該重視人種和種族的差異對醫(yī)療器械的暴露和有效性造成影響的可能性。

因此，為促進醫(yī)療器械在全球各地的盡快上市，提高申請人的最大化凈收益（包括潛在經(jīng)濟、環(huán)境、公眾健康和安全等受益），減少不必要的重復(fù)研究，本研究對人種和種族因素在醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)中的考慮進行討論，以期在一個框架下提高安全性、有效性、數(shù)據(jù)的質(zhì)量及可利用性。

1 各國對于人種和種族的定義及影響因素的考慮

目前全球監(jiān)管機構(gòu)對人種和種族差異影響醫(yī)療器械的安全性和有效性評價有相似的認識，但對人種和種族定義和鑒別尚缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管觀點。

ICH在《E5接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的種族因素》對種族和種族因素進行了定義，但未對人種進行定義。提到“種族”一詞來源于希臘語（ethnos），意思是民族或人民。種族的定義包含有文化和遺傳學的意義，比racial更廣義。種族因素是與人種或根據(jù)共同特征和習慣聚集的大規(guī)模人群相關(guān)的因素，又分為內(nèi)在因素和外在因素。外在因素多是與人群文化和環(huán)境特征有關(guān)的因素，多由文化和行為所決定，較少由遺傳因素決定，包括醫(yī)療實踐、疾病定義/診斷及治療途徑、服藥依從性、飲食、吸煙、社會經(jīng)濟狀況、環(huán)境因素、法規(guī)實施等因素。內(nèi)在因素為遺傳和生理因素，也即是助于亞群定義和鑒別的因素，可影響不同區(qū)域間的臨床數(shù)據(jù)外推，包括基因多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、肌肉含量、身體構(gòu)成和器官功能不全等[5]。

美國FDA未對人種和種族進行任何定義，但根據(jù)管理及預(yù)算辦公室（office of management and budget，OMB）政策指令15的建議對人種和種族進行了分類。根據(jù)OMB標準，如果分別收集人種和種族信息，則將美國本土的人種最少分為五大類：印第安人或阿拉斯加土著、亞裔、黑人或非裔美國人、夏威夷土著或其他太平洋島國居民、白人；將種族最少分為兩大類：西班牙或拉丁裔、非西班牙或拉丁裔；如果復(fù)合收集人種和種族信息，可將人種和種族最少分為六大類：印第安人或阿拉斯加土著、亞裔、黑人或非裔美國人、西班牙或拉丁裔、夏威夷土著或其他太平洋島國居民、白人。需要指出的是，OMB標準上述對人種和種族的分類并非基于人類學或基于科學的分類名稱，而是采用描述當前美國范圍內(nèi)的社會文化構(gòu)成的分類方式，不適用于美國以外的人種和種族分類[6]。

中國監(jiān)管機構(gòu)在2018年第13號通告《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》中提到人種和種族，但未對其定義和鑒別。其中提到“受試人群的差異對臨床試驗數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生影響的因素包括：①內(nèi)在因素：指基于人類遺傳學特征或人口學特征的影響因素，包括人種、種族、年齡、性別等方面。②外在因素：指基于社會環(huán)境、自然環(huán)境、文化的影響因素，包括飲食習慣、宗教信仰、所暴露環(huán)境、吸煙、飲酒、疾病發(fā)生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會經(jīng)濟情況、教育程度、醫(yī)療依從性等方面[7]。上述的部分因素同時可基于內(nèi)在和外在因素而產(chǎn)生，例如種族差異。”因此該觀點既不同于ICH的內(nèi)涵，也不同于FDA的內(nèi)涵，將人種和種族同時歸因于遺傳學特征或人口學特征等內(nèi)在因素，但后面又強調(diào)種族差異可基于內(nèi)在和外在因素產(chǎn)生。

2 人種和種族差異在醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)各階段的考慮

2.1 設(shè)計輸入輸出階段

在一般情況下，醫(yī)療器械在不同的人種和種族之間都是基于同樣的工作原理或工作機制發(fā)揮預(yù)期用途，一般不受人體新陳代謝、藥理作用等影響，因此，受到人種和種族差異的影響相較于藥物要小。美國FDA曾進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有20%的新藥在不同的人種和種族群體中呈現(xiàn)療效和安全性的差異[8]。我們可以合理推斷在不同的人種和種族間，醫(yī)療器械的使用存在安全性和有效性差異的產(chǎn)品可能不到20%。但是對于某些特定疾病或病癥類型，需要考慮人種和種族等人口統(tǒng)計學變量對于醫(yī)療器械安全性和有效性的影響。例如，有研究報道左心房（LA）負性重塑作為幾種心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測指標，使用心臟MRI量化跟蹤多種族的動脈粥樣硬化研究患者的LA結(jié)構(gòu)和功能，結(jié)果提示與美國白人相比，美籍華裔具有LA體積較小，LA功能較好的特點[9]。因此在進行左心耳封堵器等與左心房相關(guān)的器械的設(shè)計輸入輸出時，要考慮不同人種和種族間的左心房（特別是左心耳）體積、形態(tài)、功能等差異，確認輸出的規(guī)格型號能否充分滿足上述差異的存在。

2.2 設(shè)計驗證確認階段

在設(shè)計驗證階段，使用體外模型進行臺架試驗時，也要考慮模型的選擇是否適用不同人種和種族的人群。例如，對于主動脈瓣狹窄，二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve,BAV）是其常見的病因之一，該疾病為一種常染色體顯性遺傳疾病，它與正常三葉瓣鈣化或風濕性疾病引起的主動脈瓣狹窄相比，二葉式主動脈瓣狹窄通常存在不對稱鈣化及瓣葉閉合、升主動脈存在較大的角度、更容易伴主動脈瘤或主動脈夾層；其次，其還容易伴主動脈關(guān)閉不全、瓣膜移位、瓣環(huán)破裂等問題。與國外人群相比，中國二葉式主動脈狹窄患者的比例更高，已有研究發(fā)現(xiàn)在接受經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement,TARV）的患者中，中國人群的BAV比例達到37.5%～47.5%，遠高于西方國家的2.7%～9.2%的比例；而且中國人群典型的0型患者比例較高，患者通常鈣化更嚴重[10]。因此，在中國人群中使用TAVR治療主動脈瓣狹窄時，要重視二葉式主動脈瓣狹窄上述獨特的特點，因此進行經(jīng)導管主動脈瓣產(chǎn)品的設(shè)計輸入輸出時，要充分考慮上述解剖學、病理生理學、生物力學等差異要求，必要時應(yīng)當采用多個合適體外模型或者器械使用時臨床風險最大的體外模型進行臺架試驗完成設(shè)計驗證。

同時，已證實有些器械的效果在不同的人種和種族間存在差異，如不同人種和種族在皮膚結(jié)構(gòu)和生理學上的差異可能會影響對皮膚病和局部應(yīng)用醫(yī)療器械產(chǎn)品的療效[11]；還發(fā)現(xiàn)在不同的人種和種族群體中透析患者死亡率具有差異性[12]。因此，在設(shè)計確認階段，特別是進行臨床試驗時，應(yīng)當高度重視人種和種族的差異對產(chǎn)品安全性和有效性或風險收益比的影響。

目前一般有兩種策略：第一種策略是先在某個區(qū)域或國家進行臨床試驗，獲取滿足這個區(qū)域或國家監(jiān)管機構(gòu)上市要求的數(shù)據(jù)后，再利用這些數(shù)據(jù)外推到新地區(qū)；第二種策略是進行多區(qū)域臨床試驗，以同時滿足不同區(qū)域和國家的監(jiān)管要求。

采用第一種策略時，應(yīng)綜合評估包括國外臨床數(shù)據(jù)的完整數(shù)據(jù)集是否滿足新地區(qū)的一般監(jiān)管要求，如是否符合當?shù)谿CP的要求，疾病評估時所采用的治療和診斷的定義能否被新地區(qū)接受，研究是否充分、且具有良好對照；是否采用合適的有效性和安全性終點進行評價等；同時還應(yīng)重點醫(yī)療器械的療效是否受人種、種族等因素影響，導致臨床數(shù)據(jù)在安全性和有效性方面在不同人種、種族間存在差異，以評估國外臨床數(shù)據(jù)的安全性和有效性信息能否外推到新地區(qū)，必要時可以進行橋接研究或者滿足新地區(qū)監(jiān)管要求的附加臨床試驗來補充針對新地區(qū)的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)集[5]。例如近期在我國批準上市創(chuàng)新醫(yī)療器械的經(jīng)導管二尖瓣夾及可操控導引導管（美國雅培心血管）就是采用上述策略，該產(chǎn)品在美國進行了樣本量高達一千多例的EVEREST系列臨床研究，并通過這些臨床證據(jù)獲得了美國FDA的PMA批準（Premarket Approval）。其后雅培公司將該數(shù)據(jù)信息外推到日本人群，同時在日本補充了一個30例左右的上市前臨床試驗，并最終獲得日本厚生省的批準。該產(chǎn)品2018年在中國申請注冊，除了提供在美國的上市前臨床試驗數(shù)據(jù)外，還論證了該產(chǎn)品的療效在中國人群與美國人群間、亞太人群與美國人群間無明顯人種差異，可以合理地將美國臨床數(shù)據(jù)的安全性和有效性信息外推到中國人群。

采用第二種策略時，在臨床試驗的設(shè)計階段，應(yīng)充分考慮擬定的預(yù)期使用人群，包括器械旨在治療或診斷的疾病或病癥的年齡、人種和種族流行率和其他相關(guān)協(xié)變量（如體型、生物標志物、骨密度等），劑量選擇，主要終點選擇，樣本量大小及分配等，并評估區(qū)域間差異以及其能否被內(nèi)在和外在因素解釋的程度以及影響研究結(jié)果的可能性，可以采用最新的相關(guān)數(shù)據(jù)（如早期試驗、既往同類產(chǎn)品研究經(jīng)驗等）來研究區(qū)域差異的潛在來源，必要時可以對既往區(qū)域差異進行分層分析，例如按照疾病嚴重程度或種族等內(nèi)在/外在因素對主要終點的反應(yīng)進行調(diào)整分析。通過上述分析，對于治療效果預(yù)期在年齡、人種和種族群體中存在差異時，必須進行適當設(shè)計，設(shè)置亞組，同時進行關(guān)鍵試驗和亞組特定試驗。在臨床試驗的實施階段，一般來說，為達到一般人群的治療效果無偏倚估計，應(yīng)當制定合理的策略在一個或多個臨床試驗中招募不同的人群（包括相關(guān)年齡、人種和種族群體）。在臨床試驗完成后的分析階段，除應(yīng)當對整體治療效果是否具有統(tǒng)計顯著性及臨床意義進行判斷外，還應(yīng)按年齡、人種、種族群體提交招募患者的描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)，并在主要隨訪時間點對數(shù)據(jù)進行檢查，確認在年齡、人種和種族等方面，主要有效性終點、主要安全性終點、關(guān)鍵次要終點是否存在臨床意義的亞組差異，調(diào)整其他協(xié)變量后等處理后亞組差異是否仍存在，以進一步評估特定亞組（如年齡、人種和種族群體）是否存在受益風險比的差異[13-14]。目前囿于醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的限制，境外產(chǎn)品在中國申請注冊時首先必須滿足該產(chǎn)品在注冊申請人的注冊地或者生產(chǎn)地址所在國家（地區(qū)）已獲準上市銷售的先決條件，因此尚無境外產(chǎn)品采用該策略在中國申請注冊，但在《醫(yī)療器械注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)修訂后，有望一批產(chǎn)品采用該策略來迅速完成在全球的上市。

3 結(jié)語

人種和種族雖然不是唯一可以影響器械性能的人口統(tǒng)計變量，而且在不同的監(jiān)管機構(gòu)間，對于人種和種族的定義和鑒別也存在不同的理解和解釋，但仍是受高度關(guān)注但處理相對棘手的人口統(tǒng)計學變量。在醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)全球化及醫(yī)療器械迭代日新月異的今天，讓新的醫(yī)療器械能及早在世界各地上市，減少不必要的資源浪費和時間浪費，全球的醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界有必要進一步推動對人種和種族認識的統(tǒng)一，并推出可行的措施對這兩個變量進行收集、統(tǒng)計、分析，為各國評估國外臨床數(shù)據(jù)的可接受性統(tǒng)一相關(guān)的技術(shù)指標，加強醫(yī)療器械設(shè)計驗證和確認數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可利用性。