李麗娟，羅前穎，王柳月

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000）

肝硬化是各種慢性肝病的終末期階段，隨著病情的進(jìn)展，肝臟的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，可出現(xiàn)廣泛的肝細(xì)胞壞死和纖維化，導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)受累，其中包括膽道系統(tǒng)。膽結(jié)石作為膽道系統(tǒng)的常見(jiàn)和多發(fā)性疾病，包括膽囊和膽管結(jié)石，其中膽囊結(jié)石最為常見(jiàn)，發(fā)生率＞80%[1]。據(jù)報(bào)道，膽結(jié)石在我國(guó)普通人群的發(fā)病率約10%[2]，而在肝硬化人群中則高達(dá)43%[3]。且隨著肝功能損害程度不斷加重，膽結(jié)石的發(fā)生率呈明顯的上升趨勢(shì)[4]。肝硬化患者的膽結(jié)石癥狀常因表現(xiàn)不明顯而被肝臟疾病所掩蓋，而膽結(jié)石可進(jìn)一步加重肝硬化患者的肝功能損害，增加治療的難度[5]。因此，明確肝硬化患者膽結(jié)石發(fā)生的相關(guān)因素對(duì)評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和制定有針對(duì)性的診療方案具有重要意義。

1 肝硬化的病因

肝硬化常見(jiàn)的病因包括病毒性肝炎、長(zhǎng)期大量飲酒、自身免疫性疾病、血吸蟲(chóng)感染等[6]。張叢琳[7]通過(guò)回顧性分析300例不同病因所致的肝硬化患者膽結(jié)石檢出率的差異發(fā)現(xiàn)，在各種病因所致的肝硬化中，丙肝肝硬化患者膽結(jié)石的檢出率最高（79.6%）。與Rai等[8-9]研究結(jié)果一致。有研究者[10]對(duì)HCV感染者的血清、膽汁和膽囊上皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)物中HCVRNA的濃度相同；還有研究者[11]在膽囊尸檢標(biāo)本中檢測(cè)到HCVRNA抗原。說(shuō)明HCV病毒可能直接侵犯膽囊上皮細(xì)胞，通過(guò)損害膽囊上皮的脂質(zhì)吸收或引起膽囊運(yùn)動(dòng)障礙而促進(jìn)膽結(jié)石的形成[12]。此外，丙型肝炎病毒感染與葡萄糖和膽固醇代謝可相互作用，這種相互作用引起的代謝障礙可能導(dǎo)致膽汁成分的改變，有利于結(jié)石的形成[13]。也有研究者[14]提出，雖然適量飲酒可能降低膽結(jié)石的發(fā)生率，但長(zhǎng)期大量飲酒可能導(dǎo)致酒精性肝硬化而增加膽結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。載脂蛋白AⅠ和AⅡ作為抗核因子，可抑制膽汁中的晶體成核，酒精性肝硬化可引起載脂蛋白AⅠ和AⅡ分泌減少，使晶體成核作用增強(qiáng)而促進(jìn)膽結(jié)石的形成[16]。此外，Meta分析結(jié)果顯示，肝硬化患者膽囊結(jié)石的發(fā)生率與肝硬化的病因不相關(guān)[17]。關(guān)于肝硬化的病因與膽結(jié)石發(fā)生的相關(guān)性，目前尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論，可能與研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)不同和缺乏對(duì)相關(guān)混雜因素的調(diào)整有關(guān)。肝硬化和膽結(jié)石的形成均為長(zhǎng)期的過(guò)程，由于橫斷面研究固有的局限性，其因果關(guān)系未能很好地建立起來(lái)。目前我國(guó)關(guān)于酒精性肝硬化患者膽結(jié)石的發(fā)生率的相關(guān)研究較少，有待更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

2 膽汁成分改變

膽汁的主要成分中95%為水，剩余的5%包括無(wú)機(jī)電解質(zhì)（鈉、鉀、鈣等）和部分有機(jī)成分（膽汁酸、膽固醇、卵磷脂等）[18]。正常生理狀態(tài)下，這些成分占比相對(duì)穩(wěn)定。而肝硬化可導(dǎo)致膽汁中的某些成分發(fā)生改變而有利于結(jié)石的形成，其機(jī)制如下。

2.1 膽紅素結(jié)石 膽紅素結(jié)石是肝硬化患者的主要結(jié)石類型。膽汁中的絕大部分膽紅素以結(jié)合性膽紅素的形式存在，僅有1%左右屬于非結(jié)合膽紅素，各種原因引起的結(jié)合性膽紅素水解可導(dǎo)致膽汁中非結(jié)合膽紅素的生成增多，過(guò)多的非結(jié)合膽紅素與Ca2+結(jié)合形成膽紅素鈣，膽紅素鈣是促進(jìn)膽紅素結(jié)石形成的關(guān)鍵物質(zhì)[19]。而肝硬化可加速以上病理生理過(guò)程：①脾功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱脾亢）是肝硬化失代償期門(mén)靜脈高壓的主要表現(xiàn)，脾亢可導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，細(xì)菌易侵襲膽囊產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸苷酶，加速結(jié)合膽紅素水解為游離膽紅素，游離膽紅素進(jìn)一步與鈣離子結(jié)合生成膽紅素鈣，有利于膽囊結(jié)石的形成[20]。此外，脾亢繼發(fā)的溶血反應(yīng)，使膽汁中的非結(jié)合膽紅素增多，鈣鹽沉積，也可促進(jìn)膽紅素結(jié)石的形成[21]。②Kupffer細(xì)胞約占肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的25%[22]。肝硬化發(fā)生的同時(shí)常伴Kuppffer細(xì)胞的破壞，隨之紅細(xì)胞破壞增加，生成過(guò)多的非結(jié)合膽紅素，使肝臟無(wú)法正常代謝[23]。③肝硬化形成的門(mén)體分流使部分膽汁酸直接進(jìn)入體循環(huán)，引起血清膽汁酸水平上升，7α-羥化酶的活性受到抑制，膽汁中的主要抗石成分總膽汁酸水平下降，打破膽汁內(nèi)主要成分的動(dòng)態(tài)平衡[24]。④門(mén)脈高壓可引起黏蛋白分泌異常，膽道內(nèi)環(huán)境的酸堿度發(fā)生改變，有利于非結(jié)合膽紅素與膽汁中的Ca2+結(jié)合[25]。在病理狀態(tài)下肝硬化和膽結(jié)石可能互為因果并相互促進(jìn)。

2.2 膽固醇結(jié)石 正常情況下，膽汁酸鹽、卵磷脂與膽固醇間的比例保持動(dòng)態(tài)平衡，因此，膽固醇不易形成結(jié)晶。當(dāng)發(fā)生肝硬化時(shí)，肝細(xì)胞受損、肝內(nèi)酶不足，膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的能力減弱，膽汁酸的生成減少，易于膽固醇沉淀而形成結(jié)石[21]。

3 膽囊運(yùn)動(dòng)障礙

膽囊正常的收縮功能是促進(jìn)膽汁排泄的重要前提。肝硬化可引起不同程度的膽囊運(yùn)動(dòng)障礙，其原因可能與體液或自主神經(jīng)功能改變有關(guān)。膽囊收縮素（CCK）受體是體液調(diào)控的關(guān)鍵物質(zhì)，其水平直接影響膽囊的收縮功能。而肝硬化患者CCK受體水平明顯減少，易出現(xiàn)膽囊收縮障礙。自主神經(jīng)病變（AD）在肝硬化患者的中的發(fā)生率約為67%，AD可通過(guò)神經(jīng)通路改變，影響的CCK分泌，進(jìn)而間接影響膽囊運(yùn)動(dòng)功能[26-27]。郝瑞瑞等[28]研究還發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者易出現(xiàn)膽囊充盈功能受損，其原因可能與肝臟儲(chǔ)備減少和膽小管受損而導(dǎo)致的膽汁分泌減少有關(guān)。膽囊充盈受損可導(dǎo)致膽囊內(nèi)膽汁周轉(zhuǎn)減少，易于結(jié)石的形成。此外，門(mén)脈高壓可誘發(fā)膽囊壁纖維化，造成膽囊壁順應(yīng)性降低，膽囊收縮力下降[29]。膽囊運(yùn)動(dòng)障礙可直接影響膽汁的排泄，易導(dǎo)致膽汁淤積而形成結(jié)石。

4 肝功能受損程度

肝功能分級(jí)評(píng)估目前最常采用的是Child-Pugh 評(píng)分系統(tǒng)，由輕到重分為A、B、C 3個(gè)等級(jí)，常用于評(píng)估肝功能受損程度[6]。與慢性肝炎或肝功能生化指標(biāo)正常者相比，肝硬化患者肝功能損害更為嚴(yán)重，膽結(jié)石的發(fā)生率也更高[30]。左海軍等[29]對(duì)比分析236 例肝硬化患者發(fā)現(xiàn)，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)的患者，膽囊結(jié)石的發(fā)生率（19.12%）明顯低于B級(jí)（40.86%）和C 級(jí)（41.53%）。說(shuō)明膽囊結(jié)石的發(fā)生與肝功能受損程度呈正相關(guān)[29]。肝功能受損可抑制肝臟合成白蛋白的能力，蛋白合成不足可使血漿膠體滲透壓下降，膽囊黏膜水腫增厚，引起膽囊收縮障礙[31]。Park等[32]一項(xiàng)基于韓國(guó)人群的調(diào)查認(rèn)為，肝硬化是膽結(jié)石發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因可能與肝硬化門(mén)脈高壓導(dǎo)致膽囊壁長(zhǎng)期充血水腫而引起膽囊收縮力降低有關(guān)。Chawla等[33]研究發(fā)現(xiàn)，晚期肝硬化患者可能發(fā)生自主神經(jīng)病變，導(dǎo)致Oddi括約肌功能障礙，膽囊排空受損而形成結(jié)石。肝功能受損可通過(guò)引起膽囊運(yùn)動(dòng)障礙促進(jìn)結(jié)石的形成，因此，積極進(jìn)行保肝護(hù)肝治療，延緩肝功能的減退可降低肝硬化患者膽結(jié)石的發(fā)生率。

5 性別和年齡

在普通人群中，女性（特別是孕婦）較男性更易發(fā)生膽結(jié)石，可能與女性體內(nèi)較高的雌激素和孕酮水平使膽固醇過(guò)度分泌到膽汁中有關(guān)。絕經(jīng)后，由于雌激素水平降低，女性膽結(jié)石的發(fā)生率明顯下降[34]。在肝硬化人群中，男性與女性膽結(jié)石的患病率出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。Rai等[8]的研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化失代償期，男女患者膽結(jié)石發(fā)生率幾乎相同。Li 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化失代償期男性患者甚至比女性患膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)更高。這種差異可能是由于男性肝硬化患者雌激素代謝異常，雌二醇水平增加，肝微粒體內(nèi)酶的活性受抑制，非結(jié)合膽紅素合成增多所致[36]。肝硬化患者膽結(jié)石發(fā)生率在性別上的差異可能因雌激素滅活障礙而互相抵消，因此，在肝硬化人群中，男性和女性膽結(jié)石發(fā)生率差異并不明顯。隨著年齡的增長(zhǎng)，肝硬化患者膽結(jié)石的發(fā)生率隨之升高，可能與高齡患者膽囊生理功能衰退、膽汁成分改變有關(guān)[37-38]。

6 小結(jié)與展望

與非肝硬化者相比，肝硬化患者更易發(fā)生膽結(jié)石，且以膽紅素結(jié)石為主，膽固醇結(jié)石相對(duì)較少。肝硬化的發(fā)生是長(zhǎng)期漸進(jìn)式發(fā)展的過(guò)程，在代償期通常不易察覺(jué)，一旦確診，多數(shù)已進(jìn)入中晚期。膽結(jié)石的發(fā)生和發(fā)展可能進(jìn)一步加重肝功能的損害，加速肝硬化病情的進(jìn)展。膽結(jié)石還可能誘發(fā)膽囊炎、膽絞痛，需進(jìn)行手術(shù)治療。由于肝硬化常伴有凝血機(jī)制異常、肝功能減退、門(mén)靜脈高壓等，可能誘發(fā)術(shù)中出血量過(guò)多或術(shù)后肝功能衰竭，增加手術(shù)的難度和風(fēng)險(xiǎn)，也嚴(yán)重影響了肝硬化患者的生活質(zhì)量，明確肝硬化患者膽結(jié)石發(fā)生的相關(guān)因素可為臨床醫(yī)師系統(tǒng)評(píng)估病情和制定診療方案提供一定的參考依據(jù)。肝硬化的病因、肝硬化引起的相關(guān)病理生理改變、肝功能受損程度及患者的性別、年齡等因素，均是影響膽結(jié)石的形成的重要原因。在我國(guó)導(dǎo)致肝硬化的主要原因?yàn)椴《拘愿窝?，因此，?yīng)加強(qiáng)病毒性肝炎的篩查工作，早發(fā)現(xiàn)、早診斷，早期進(jìn)行積極的保肝護(hù)肝治療，可延緩肝功能減退，降低膽結(jié)石的發(fā)生率。目前對(duì)于肝硬化人群膽結(jié)石防治方面的關(guān)注度仍較低，相關(guān)臨床研究較少，本文總結(jié)了肝硬化患者膽結(jié)石發(fā)生的相關(guān)因素，可能為未來(lái)探究肝硬化合并膽結(jié)石發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制提供參考依據(jù)。