周吉銀

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037, zhoujiyin@gmail.com)

2020年4月26日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下稱新版GCP)，于2020年7月1日起實(shí)施[1]。鑒于近年藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)比較集中的問(wèn)題，如申辦者、研究者、倫理委員會(huì)等各方的責(zé)任理解不清晰。新版GCP明確和細(xì)化各方職責(zé)，除已熟知的倫理委員會(huì)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全的重要角色之外，研究者和申辦者同樣有明確的保護(hù)受試者權(quán)益的職責(zé)，卻未得到應(yīng)有的重視，因此，本文主要闡述新版GCP中研究者和申辦者對(duì)受試者保護(hù)的要點(diǎn)。

2003年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布GCP，對(duì)推動(dòng)我國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范研究和提升質(zhì)量起到了積極作用。2017年6月19日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)管理國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)，應(yīng)遵循和實(shí)施相關(guān)指導(dǎo)原則，需修改和增補(bǔ)GCP以適應(yīng)監(jiān)管。ICH的有效性E系列的E6即ICH-GCP。為適應(yīng)我國(guó)藥品研發(fā)加速度和審評(píng)審批變化，對(duì)接電子數(shù)據(jù)、基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理等新技術(shù)和新概念，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》(2019年修訂)修訂了GCP[2]，參照國(guó)際通行做法，突出以問(wèn)題為導(dǎo)向，并與ICH技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求相一致。

相比2003版GCP，新版GCP從原9126字增加到24346字，由原13章減到9章，由70條增加到83條。主要從以下7方面做了修改：細(xì)化明確參與方責(zé)任，強(qiáng)化受試者保護(hù)，建立質(zhì)量管理體系，優(yōu)化安全性信息報(bào)告，規(guī)范電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、信息化系統(tǒng)等新技術(shù)的應(yīng)用，參考國(guó)際臨床監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，體現(xiàn)衛(wèi)生健康主管部門醫(yī)療管理的要求。

1 強(qiáng)化受試者的保護(hù)

新版GCP從不同層面全方位地保護(hù)受試者，是我國(guó)GCP對(duì)人文精神的倡導(dǎo)與體現(xiàn)。新版GCP第一條明確要保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，新版GCP第九條將受試者保護(hù)位列GCP三大目的之首，并貫穿全篇。特別在我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)新階段，在促進(jìn)藥品研發(fā)創(chuàng)新，加速藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)和審批的背景下，保護(hù)受試者權(quán)益，嚴(yán)控臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)尤其重要。新版GCP第四條明確臨床試驗(yàn)應(yīng)權(quán)衡受試者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益，僅當(dāng)預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方可批準(zhǔn)或繼續(xù)實(shí)施臨床試驗(yàn)。新版GCP第三條還明確受試者權(quán)益和安全的考慮要優(yōu)先于科學(xué)和社會(huì)的獲益。

新版GCP的受試者保護(hù)分別從倫理委員會(huì)、研究者、申辦者的層面體現(xiàn)保護(hù)職責(zé)，強(qiáng)調(diào)對(duì)受試者的權(quán)益保護(hù)要體現(xiàn)在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程。倫理委員會(huì)、研究者和申辦者是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵三方，倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)倫理審查和監(jiān)管，申辦者負(fù)責(zé)試驗(yàn)發(fā)起、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和管理，研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)實(shí)施，三方形成了互相協(xié)助又牽制的三角關(guān)系，確保實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性。三大角色都有倫理和科學(xué)的職責(zé)，倫理委員會(huì)不是受試者保護(hù)的唯一角色。

要求臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)當(dāng)遵守利益沖突回避原則。此原則屬國(guó)際準(zhǔn)則，并沒(méi)納入ICH-GCP的基本原則。新版GCP第四十條明確在申辦者與研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂的合同中，應(yīng)在合同中明確各方的責(zé)任、權(quán)利和利益，并避免可能的利益沖突。利益沖突包括經(jīng)濟(jì)利益沖突和非經(jīng)濟(jì)利益沖突。經(jīng)濟(jì)利益沖突包括研究者持有申辦企業(yè)的股份，研究者或其親屬在申辦企業(yè)任要職，申辦者在其持股的醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)，研究者兼任申辦者開展臨床試驗(yàn)等。鑒于目前我國(guó)尚缺乏利益沖突相關(guān)法規(guī)，實(shí)際執(zhí)行中存在許多困難，可參考《關(guān)于嚴(yán)格禁止利用職務(wù)上的便利謀取不正當(dāng)利益的若干規(guī)定》制定相應(yīng)管理規(guī)定[3]。

2 研究者對(duì)受試者的保護(hù)

倫理審查和知情同意是受試者保護(hù)的兩個(gè)重要措施，有臨床經(jīng)驗(yàn)的研究者能在受試者的安全、隱私保密等方面給予妥善的保障。研究者應(yīng)向倫理委員會(huì)提交審查所需的全部文件。新版GCP第六條明確研究者應(yīng)遵守試驗(yàn)方案，負(fù)責(zé)涉及的臨床決策或醫(yī)學(xué)判斷，并確保項(xiàng)目組成員具備完成試驗(yàn)相關(guān)的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)。納入患者的臨床試驗(yàn)，受試者的醫(yī)療記錄應(yīng)載入住院或門診病歷系統(tǒng)。這有利于查詢醫(yī)療記錄，有助于患者后續(xù)用藥安全。研究者是藥物臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，研究者把控試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的能力直接影響受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)大小。為更好預(yù)判試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和正確應(yīng)對(duì)、處置風(fēng)險(xiǎn)，研究者應(yīng)具備諸多保護(hù)受試者的能力。

2.1 資格、要求和必要條件

為規(guī)避診療流程各環(huán)節(jié)的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，研究者不僅要成為合格醫(yī)生，更要成為合格研究者。新版GCP特別規(guī)定研究者的醫(yī)療資質(zhì)和研究資質(zhì)，如新版GCP第十六條明確研究者應(yīng)有專業(yè)知識(shí)、培訓(xùn)經(jīng)歷和能力，更新其工作履歷及資格文件。在熟悉和遵守相關(guān)法律法規(guī)下，根據(jù)試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)、試驗(yàn)藥物相關(guān)信息等開展臨床試驗(yàn)。要特別關(guān)注屬于多點(diǎn)執(zhí)業(yè)、剛引進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或招聘研究者的資格。要求研究團(tuán)隊(duì)所有人員具有相應(yīng)的資質(zhì)，并獲得研究者的書面授權(quán)。新版GCP對(duì)研究者職稱并無(wú)具體要求，不同于《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求副高級(jí)以上相關(guān)專業(yè)技術(shù)職稱[4]和《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》要求高級(jí)職稱[1]。研究者所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)必須具備相應(yīng)的醫(yī)療處置條件，即應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的硬件和軟件條件。確保開展臨床試驗(yàn)，包括及時(shí)有效地處置受試者的風(fēng)險(xiǎn)，能在約定期限內(nèi)納入一定量受試者，有足夠時(shí)間正確、安全地實(shí)施臨床試驗(yàn)，有權(quán)支配參與臨床試驗(yàn)的人員和使用試驗(yàn)所需醫(yī)療設(shè)施。

2.2 確保基本醫(yī)療

研究者的合格性是確保受試者安全的重要前提。入組前要求研究者有足夠的資質(zhì)、專業(yè)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和資源。作為臨床醫(yī)生或授權(quán)臨床醫(yī)生，入組后能承擔(dān)受試者的全部醫(yī)學(xué)決策。妥善處理并如實(shí)告知受試者的試驗(yàn)相關(guān)不良事件(如有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常值)。為更全面保護(hù)受試者，獲得其同意后，可告知相關(guān)臨床醫(yī)生有關(guān)其參加試驗(yàn)的情況。在尊重受試者權(quán)利的情況下，應(yīng)盡量了解其可無(wú)理由退出臨床試驗(yàn)的理由。但不得干涉其選擇，再次體現(xiàn)對(duì)受試者的充分保護(hù)。應(yīng)及時(shí)通知受試者有關(guān)提前終止或暫停的臨床試驗(yàn)，給予其適當(dāng)治療和隨訪。

2.3 遵章履職和管理團(tuán)隊(duì)

嚴(yán)守試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程有助于降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，遵循試驗(yàn)方案無(wú)法避免臨床試驗(yàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，但能避免研究者操作失誤產(chǎn)生的意外風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究者要嚴(yán)把試驗(yàn)細(xì)節(jié)以降低受試者風(fēng)險(xiǎn)。新版GCP詳細(xì)規(guī)定研究者在試驗(yàn)過(guò)程中的具體職責(zé)，包括保護(hù)受試者的諸多詳細(xì)規(guī)定。如新版GCP第十七條明確應(yīng)確保項(xiàng)目組成員充分了解試驗(yàn)方案、試驗(yàn)用藥品及各自的分工和職責(zé)。新版GCP第二十條提出研究者應(yīng)遵守試驗(yàn)方案，修改或偏離試驗(yàn)方案需經(jīng)申辦者和倫理委員會(huì)的同意；為及時(shí)消除對(duì)受試者的緊急危害的修改或偏離方案，及時(shí)向倫理委員會(huì)、申辦者報(bào)告并說(shuō)明理由，必要時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。應(yīng)記錄和解釋試驗(yàn)方案的偏離。研究者負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的分工授權(quán)及監(jiān)督。

2.4 知情同意

新版GCP第十九條明確獲倫理委員會(huì)的書面同意后方可實(shí)施臨床試驗(yàn)，包括受試者的篩選。詳細(xì)規(guī)范知情同意過(guò)程，包括用通俗易懂的語(yǔ)言和表達(dá)方式告知，給予充分時(shí)間和機(jī)會(huì)了解臨床試驗(yàn)的詳情，并詳盡回答與臨床試驗(yàn)相關(guān)的問(wèn)題。監(jiān)護(hù)人替代法定代理人和明確見(jiàn)證人，兒童知情同意過(guò)程的規(guī)定，要求知情同意過(guò)程記錄于病歷中，受試者可以無(wú)條件退出臨床試驗(yàn)，以及知情同意書的必要內(nèi)容等方面。新版GCP第二十四條明確與受試者保護(hù)相關(guān)的知情同意書和提供給受試者的其他資料應(yīng)當(dāng)包括：隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的可能性，需遵守的試驗(yàn)步驟，參加臨床試驗(yàn)預(yù)期的花費(fèi)、持續(xù)時(shí)間和人數(shù)，可能被終止試驗(yàn)的情況及理由。知情同意書和其他書面資料說(shuō)明了補(bǔ)償方式、數(shù)額、計(jì)劃等補(bǔ)償信息。新版GCP定義了見(jiàn)證人，還指出若受試者或者其監(jiān)護(hù)人缺乏閱讀能力，應(yīng)當(dāng)有一位公正的見(jiàn)證人見(jiàn)證整個(gè)知情同意過(guò)程。

對(duì)緊急情況下的知情同意作出明確規(guī)定，參加臨床試驗(yàn)前不能獲得受試者的知情同意時(shí)，可由其監(jiān)護(hù)人代為知情同意。若其監(jiān)護(hù)人也不在場(chǎng)，試驗(yàn)方案等文件應(yīng)清楚表述受試者的入選方式，并獲書面的倫理同意；應(yīng)盡快獲取受試者或其監(jiān)護(hù)人可繼續(xù)試驗(yàn)的知情同意。對(duì)于中華人民共和國(guó)非治療性臨床試驗(yàn)，原則上僅納入患有試驗(yàn)藥物適用的疾病或狀況的患者，受試者本人應(yīng)簽知情同意書，包括注明日期。還明確非治療臨床試驗(yàn)可由監(jiān)護(hù)人代表受試者知情同意的條件。明確了納入兒童為受試者的知情同意過(guò)程，可參考《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]，以服從上位法原則，按照《中華人民共和國(guó)民法典》第二十條的8歲而非10歲以上為限制民事行為能力[6]。

新版GCP多處強(qiáng)調(diào)研究者保護(hù)受試者的隱私，應(yīng)當(dāng)保護(hù)受試者的隱私和其相關(guān)信息的保密性?！睹穹ǖ洹返谝话僖皇粭l明確個(gè)人信息受法律保護(hù)[6]。研究者履行知情同意手續(xù)時(shí)，受試者應(yīng)處于獨(dú)立、密閉空間。研究者發(fā)布臨床試驗(yàn)結(jié)果等過(guò)程，不可公開使用受試者相關(guān)身份信息。應(yīng)避免受試者信息的非法或未授權(quán)的查閱、修改、損毀等，確保其保密性。

2.5 及時(shí)報(bào)告安全性信息

與2003版GCP相比，新版GCP對(duì)臨床試驗(yàn)安全性信息的管理要求有較大變化?；谖覈?guó)臨床試驗(yàn)發(fā)展不均衡，藥物研發(fā)環(huán)境仍處于發(fā)展階段，如申辦者具備的醫(yī)學(xué)背景人員等研發(fā)能力參差不齊。因此，在監(jiān)管部門逐步調(diào)整的過(guò)渡階段，研究者應(yīng)遵循試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)和其他安全性信息，科學(xué)判斷藥物與事件的相關(guān)性；基于保守原則，對(duì)無(wú)關(guān)/可能無(wú)關(guān)的判斷應(yīng)當(dāng)更為謹(jǐn)慎。并可以或應(yīng)該初步評(píng)估嚴(yán)重不良事件是否為可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，以便對(duì)不排除為可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的受試者給予及時(shí)必要的保護(hù)措施，也可在一定程度上減少申辦者漏報(bào)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，有助于協(xié)作申辦者加強(qiáng)受試者的保護(hù)。

當(dāng)出現(xiàn)可能顯著增加受試者風(fēng)險(xiǎn)或影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的安全性信息時(shí)，研究者應(yīng)盡快書面報(bào)告給申辦者、倫理委員會(huì)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。除試驗(yàn)方案或研究者手冊(cè)等文件規(guī)定無(wú)須立即報(bào)告的嚴(yán)重不良事件外，研究者應(yīng)在24小時(shí)以內(nèi)或按試驗(yàn)方案約定的時(shí)限向申辦者書面報(bào)告嚴(yán)重不良事件，之后及時(shí)提供書面的詳細(xì)隨訪報(bào)告，用受試者簽認(rèn)代碼而非身份信息確保信息安全。也應(yīng)按試驗(yàn)方案的要求和時(shí)限，向申辦者提供試驗(yàn)方案中規(guī)定必須報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室異常值。應(yīng)向申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告死亡事件和尸檢報(bào)告、最終醫(yī)學(xué)報(bào)告等資料。研究者及時(shí)簽收閱讀申辦者提供的安全性信息，考慮是否調(diào)整受試者的治療，必要時(shí)盡早溝通受試者。

研究者向倫理委員會(huì)報(bào)告由申辦者提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，要根據(jù)藥品審評(píng)中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》規(guī)范要求執(zhí)行[7]。對(duì)于本中心發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，需在首次獲知(首次獲知當(dāng)天為第0天)后盡快報(bào)告，但不得超過(guò)7天，并在隨后8天內(nèi)報(bào)告、完善隨訪信息。對(duì)于其他中心發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，需定期報(bào)告，匯總成列表并附每例報(bào)告表。具體操作細(xì)節(jié)可參考“中國(guó)臨床研究能力提升與受試者保護(hù)”高峰論壇(CCHRPP)組委會(huì)聯(lián)合中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)(RDPAC)形成的《臨床試驗(yàn)安全性報(bào)告工作指引(試行版)》。

2.6 避免禁用的合并用藥

應(yīng)按照試驗(yàn)方案使用試驗(yàn)用藥品，告知受試者其正確用法。研究者應(yīng)當(dāng)采取措施，避免使用試驗(yàn)方案禁用的合并用藥。非禁用的合并用藥也要避免濫用，如新版GCP第十八條明確研究者意識(shí)到受試者存在合并疾病需要治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)告知受試者，并關(guān)注可能干擾臨床試驗(yàn)結(jié)果或者受試者安全的合并用藥。研究者要告知受試者如何正確地使用藥品，也要保證藥品的使用符合試驗(yàn)方案的要求，不能隨意增加劑量或減量。

3 申辦者對(duì)受試者的保護(hù)

2020年《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十條規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)期間安全性問(wèn)題的處理規(guī)定[8]。新版GCP第二十九條進(jìn)一步明確申辦者對(duì)受試者的保護(hù)作為其第一職責(zé)，通過(guò)質(zhì)量管理體系開展基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理，借助獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)及時(shí)分析依從性問(wèn)題、數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題的根本原因，及時(shí)糾正并采取預(yù)防措施。

3.1 制定試驗(yàn)方案

試驗(yàn)方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)應(yīng)能保護(hù)受試者權(quán)益和安全以及保證臨床試驗(yàn)結(jié)果可靠，即申辦者應(yīng)清楚哪些程序和數(shù)據(jù)對(duì)于受試者的保護(hù)和結(jié)果的可靠性最為關(guān)鍵。基于充分的安全性和有效性結(jié)果確定給藥途徑、劑量和用藥時(shí)長(zhǎng)。應(yīng)及時(shí)將重要新信息更新至研究者手冊(cè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)考慮差錯(cuò)發(fā)生率，差錯(cuò)對(duì)受試者安全和權(quán)益的影響，監(jiān)測(cè)差錯(cuò)的能力。申辦者應(yīng)聘請(qǐng)具備能力的醫(yī)學(xué)專家及時(shí)處理相關(guān)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，并聘用有資質(zhì)的臨床藥理學(xué)家設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、分析數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生撰寫中期、總結(jié)報(bào)告。

3.2 選擇研究者

為確保受試者安全和權(quán)益及臨床試驗(yàn)質(zhì)量，被選擇的研究者應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、有試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和足夠醫(yī)療資源。應(yīng)向研究者提供試驗(yàn)方案和最新版研究者手冊(cè)，并有足夠時(shí)間審議試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)等資料。申辦者不僅要對(duì)研究者進(jìn)行法規(guī)的培訓(xùn)，也要培訓(xùn)倫理、試驗(yàn)技術(shù)、安全與質(zhì)量管理。雖然2017年中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》要求參加過(guò)3個(gè)以上臨床試驗(yàn)[9]，沒(méi)特指藥物臨床試驗(yàn)，研究者最好有I～I(xiàn)V期藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。北京市藥品監(jiān)督管理局和北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)2020年5月29日明確研究者應(yīng)當(dāng)具有高級(jí)職稱并參加過(guò)3個(gè)以上經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)或備案的藥物臨床試驗(yàn)[10]。

3.3 保障試驗(yàn)用藥品

試驗(yàn)藥物制備應(yīng)符合臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求。申辦者向研究者提供試驗(yàn)用藥品并確保其穩(wěn)定性，負(fù)責(zé)評(píng)估其安全性。在獲倫理委員會(huì)同意和藥品監(jiān)督管理部門許可或備案之前，不得提供試驗(yàn)用藥品。也應(yīng)及時(shí)送達(dá)試驗(yàn)用藥品，以供受試者及時(shí)使用。在合法合規(guī)情況下，要確保只能藥等人，而不能人等藥，真正做到以受試者為中心。

3.4 告知受試者揭盲結(jié)果

應(yīng)用受試者鑒認(rèn)代碼以鑒別其全部臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。揭盲后應(yīng)及時(shí)書面告知研究者有關(guān)受試者的試驗(yàn)用藥品情況。因?yàn)樵囼?yàn)用藥物上市后，使用安慰劑的受試者可能繼續(xù)使用該試驗(yàn)用藥物；對(duì)使用試驗(yàn)用藥物而發(fā)生嚴(yán)重不良事件的受試者，要謹(jǐn)慎甚至避免再使用。

3.5 加強(qiáng)弱勢(shì)受試者的保護(hù)

在具備科學(xué)的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、完善的知情同意過(guò)程、有資質(zhì)且經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者以及條件完備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)上，以弱勢(shì)群體為受試者的藥物臨床試驗(yàn)不應(yīng)由于害怕承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)而被回避。新版GCP第二十三條對(duì)兒童參加臨床試驗(yàn)的知情同意進(jìn)行特殊規(guī)定，體現(xiàn)對(duì)兒童群體的特殊關(guān)注。2019年《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第十六條明確，國(guó)家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，優(yōu)先審評(píng)審批兒童用藥品[2]，有助于保障兒童用藥的研發(fā)。

3.6 隱私權(quán)

申辦者應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確保護(hù)受試者的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和環(huán)節(jié)，監(jiān)查計(jì)劃也應(yīng)強(qiáng)調(diào)受試者權(quán)益的保護(hù)。申辦者要確保電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的安全性，未經(jīng)授權(quán)的人員不能訪問(wèn)。應(yīng)使用受試者鑒認(rèn)代碼以鑒別其全部臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)明確查閱記錄的權(quán)限。應(yīng)確認(rèn)受試者以書面形式同意倫理委員會(huì)的審查者、稽查員、監(jiān)查員等直接查閱其試驗(yàn)原始記錄，這可在知情同意書中體現(xiàn)。

3.7 獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)

隨著我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的不斷發(fā)展，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)在試驗(yàn)中的使用逐漸增多。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的《國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南(試行)》(2015年)及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2019年9月發(fā)布的《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)對(duì)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)均有提及[11]。獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)主要為了保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，對(duì)于申辦者而言并非必須設(shè)立，可由申辦者內(nèi)部機(jī)構(gòu)行使該職責(zé)。新版GCP第三十六條提出申辦者可建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)以定期評(píng)價(jià)進(jìn)展。獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的作用和工作內(nèi)容要根據(jù)不同的目的有所側(cè)重，如果以安全性監(jiān)查為主，臨床專家要起主導(dǎo)作用。如果以有效性目的為主，統(tǒng)計(jì)專家要在前期制定好統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，特別是提前終止臨床試驗(yàn)的條件。有些試驗(yàn)期望通過(guò)期中分析因無(wú)效而早期淘汰試驗(yàn)組或終止試驗(yàn)，一般在探索性試驗(yàn)或適應(yīng)性設(shè)計(jì)中探索階段采用。此外，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)是獨(dú)立的、對(duì)結(jié)果需要保密的，不能把任何結(jié)果透露出去。

3.8 分析報(bào)告安全性信息

申辦者應(yīng)當(dāng)立即分析評(píng)估所有安全性相關(guān)信息，基于事實(shí)科學(xué)獨(dú)立地判斷其嚴(yán)重性、與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性、是否為預(yù)期事件等。應(yīng)基于相關(guān)性依據(jù)謹(jǐn)慎地判斷，在無(wú)確切依據(jù)判斷無(wú)關(guān)時(shí)，傾向判為有關(guān)。若有不同于研究者的意見(jiàn)，特別是對(duì)研究者的判斷有降級(jí)的意見(jiàn)(如將相關(guān)事件判斷為不相關(guān))，必須寫明理由。無(wú)法達(dá)成一致的相關(guān)性判斷時(shí)，任何不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的判斷也應(yīng)快速報(bào)告。申辦者應(yīng)將可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報(bào)告給所有研究者、倫理委員會(huì)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，但其具體部門和流程還有待確定。

申辦者提供研發(fā)期間安全性更新報(bào)告(development safety update report, DSUR)的責(zé)任，與2020年《藥品注冊(cè)管理辦法》第二十八條一致[9]，與ICH-E2F，即《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》要求接軌。申辦者提供的藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估，有關(guān)信息通報(bào)給所有研究者、倫理委員會(huì)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。研發(fā)期間安全性更新報(bào)告的主要目的是對(duì)報(bào)告周期內(nèi)收集到的與在研藥物(無(wú)論上市與否)相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評(píng)估。具體撰寫和交要求需參照ICH-E2F和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告要求及管理規(guī)定》(公開征求意見(jiàn)稿)[12]，原則上報(bào)告周期不超過(guò)一年。具體操作細(xì)節(jié)可參考《臨床試驗(yàn)安全性報(bào)告工作指引(試行版)》。

3.9 免費(fèi)藥品和檢測(cè)、補(bǔ)償/賠償

為受試者提供免費(fèi)的試驗(yàn)用藥品、與臨床試驗(yàn)相關(guān)的檢測(cè)，應(yīng)保證受試者的補(bǔ)償/賠償。補(bǔ)償/賠償?shù)脑敿?xì)內(nèi)容應(yīng)在必須提供給受試者的知情同意書或其他資料上體現(xiàn)，如可能獲得的補(bǔ)償；損害與試驗(yàn)相關(guān)，可獲補(bǔ)償和治療。禁止檢測(cè)與試驗(yàn)方案無(wú)關(guān)的生物樣本，并明確剩余標(biāo)本的繼續(xù)保存或?qū)?lái)被使用等情況的知情同意。

4 小結(jié)

新版GCP主要基于滿足藥品研發(fā)新技術(shù)、解決既往監(jiān)管發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和接軌國(guó)際，有利于藥品研發(fā)行業(yè)發(fā)展，有助于提高我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)水平及與國(guó)際接軌。新版GCP有受試者保護(hù)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)電子化和規(guī)范審查等亮點(diǎn)，明確了倫理性高于科學(xué)性的基本原則，倫理原則要符合《赫爾辛基宣言》的要求。新版GCP的適用范圍為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)，ICH E6 R2和2003版GCP適用于所有以人為對(duì)象的研究。新版GCP參照ICH-GCP制定，吸收了ICH E6 R2的大部分內(nèi)容。新版GCP明確了藥物臨床試驗(yàn)參與各方的職責(zé)，強(qiáng)調(diào)除倫理委員會(huì)之外，研究者和申辦者也是保護(hù)受試者的重要角色?；谖覈?guó)國(guó)情更加細(xì)化和更加規(guī)范化，可行性和可操作性強(qiáng)。明確了研究者、申辦者在臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)、路徑和要求。研究者向申辦者報(bào)告所有嚴(yán)重不良事件。申辦者對(duì)收集到的各類安全性信息進(jìn)行分析評(píng)估，將可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的相關(guān)方。