馮 姝，黃 磊，程雨蒙，張 靜**

(1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，湖北 武漢 430014，656979760@qq.com；2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院倫理委員會，湖北 武漢 430014)

干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為糖尿病、心血管疾病等的治療帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)。隨著學(xué)術(shù)界的不斷深入探討以及相關(guān)臨床研究工作的不斷開展，制定一套適合干細(xì)胞臨床研究特點(diǎn)的管理辦法，已經(jīng)迫在眉睫。自2015年原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會和原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》實(shí)施以來，干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的申報、開展和管理，逐步由粗放管理轉(zhuǎn)向精細(xì)化管理。干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)學(xué)倫理問題也因此越來越受到關(guān)注和重視。

武漢市中心醫(yī)院(以下稱“我院”)自2012年開始，對藥物、醫(yī)療器械、涉及人的科學(xué)研究進(jìn)行審查，同時,在近兩年也逐步開展干細(xì)胞臨床研究審查,在審查過程中不斷發(fā)現(xiàn)問題，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。本文結(jié)合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會所開展的干細(xì)胞臨床研究倫理及其他項(xiàng)目審查的經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐，就如何進(jìn)行干細(xì)胞臨床研究倫理審查進(jìn)行探討。

1 干細(xì)胞臨床研究倫理審查現(xiàn)狀

按照《赫爾辛基宣言》《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，干細(xì)胞臨床研究必須遵循科學(xué)、規(guī)范、公開、符合倫理、充分保護(hù)受試者的原則，開展干細(xì)胞臨床研究的機(jī)構(gòu)，必須對研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立的倫理審查。

干細(xì)胞臨床研究的主要方向是采用干細(xì)胞對難治性疾病進(jìn)行治療。干細(xì)胞的體外和體內(nèi)功能及其分化功能、臨床應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確，因此存在較大的風(fēng)險。我國干細(xì)胞臨床研究目前還處于初步發(fā)展階段[1]，已經(jīng)通過備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及項(xiàng)目數(shù)量不多。綜上，目前的干細(xì)胞研究仍處于審慎的探索時期。眾所周知，干細(xì)胞取得臨床應(yīng)用的前提是保證受試者的安全，而醫(yī)學(xué)倫理委員會在臨床試驗(yàn)審查和執(zhí)行中發(fā)揮著保護(hù)受試者權(quán)益的關(guān)鍵作用[2]。倫理委員會對干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行嚴(yán)格、全面、仔細(xì)的倫理審查，是非常有必要的。

美國的干細(xì)胞臨床研究處于世界前列，其干細(xì)胞臨床試驗(yàn)、干細(xì)胞療法的應(yīng)用均納入美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的監(jiān)管；英國的干細(xì)胞研究由人資組織管理局(HTA)進(jìn)行監(jiān)管，并形成了相對完整的倫理監(jiān)督體系，英美兩國的干細(xì)胞臨床研究均納入倫理監(jiān)管[3]。

我國2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)倫理審查辦法》明確提出了倫理審查的五原則，為倫理審查樹立了標(biāo)桿。2019年中國醫(yī)院協(xié)會發(fā)布《涉及人的臨床研究倫理委員會建設(shè)指南(2019版)》指出，干細(xì)胞臨床研究除了遵循通用倫理準(zhǔn)則之外，還應(yīng)當(dāng)有專門適用于干細(xì)胞臨床研究的倫理要求[4]。研究機(jī)構(gòu)在進(jìn)行干細(xì)胞臨床研究備案前，必須通過研究機(jī)構(gòu)倫理委員會的審查。

盡管我國有明文規(guī)定及要求，但實(shí)際工作中一些研究團(tuán)隊(duì)及研究者對干細(xì)胞臨床研究相關(guān)倫理規(guī)范認(rèn)識不夠，重視程度不高[5]。一些研究者往往出于申請備案、獲得倫理批件的需要，“被迫”遞交倫理審查，干細(xì)胞研究倫理審查意識淡薄。此外，倫理委員會中具備干細(xì)胞研究背景的委員較少[1]，且成立專門的干細(xì)胞臨床研究倫理審查委員會的機(jī)構(gòu)少之又少。

2 干細(xì)胞臨床研究倫理審查的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)

隨著干細(xì)胞臨床研究的深入發(fā)展，干細(xì)胞臨床倫理審查的要求也越來越高。干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目在研究方案設(shè)計(jì)、干細(xì)胞制備材料來源、受試者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、可能發(fā)生的不良事件、受試者知情告知、受試者保護(hù)等方面均受到倫理委員會的嚴(yán)格審視和檢查。無論是研究者還是倫理委員會，在相較于其他臨床研究項(xiàng)目更嚴(yán)格的審查要求下，均面臨諸多挑戰(zhàn)。

2.1 干細(xì)胞臨床研究倫理委員會組織建設(shè)滯后

干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)的組織架構(gòu)是保證干細(xì)胞臨床研究能夠合理有序、安全有效開展的前提。我國對干細(xì)胞臨床研究采取積極而又審慎的態(tài)度[6]：積極擴(kuò)大干細(xì)胞研發(fā)投入，審慎監(jiān)管干細(xì)胞研究項(xiàng)目開展。在實(shí)踐中，干細(xì)胞臨床研究委員會組織建設(shè)滯后主要體現(xiàn)在兩個方面：首先，未成立專門的干細(xì)胞倫理委員會，進(jìn)行干細(xì)胞臨床研究的倫理審查，也未建立專門針對干細(xì)胞臨床研究倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)；其次，倫理委員干細(xì)胞研究專業(yè)背景不足。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會主要審查內(nèi)容為藥物臨床試驗(yàn)倫理和科研倫理，新業(yè)務(wù)、新技術(shù)及生殖醫(yī)學(xué)各自成立專門的倫理委員會用于專項(xiàng)審查，尚未成立專門的干細(xì)胞臨床研究倫理委員會。根據(jù)《涉及人的臨床研究倫理委員會建設(shè)指南(2019版)》建議，倫理委員會對干細(xì)胞研究方案進(jìn)行審查時，參加審查的成員必須包括具有能力評估干細(xì)胞臨床前研究的專家。我院倫理委員會目前有倫理委員23人，其中主任委員1人，副主任委員2人，委員20人。23人中有18人為院內(nèi)委員，5人為院外委員。倫理委員大部分具備臨床醫(yī)學(xué)背景，也有社會學(xué)、教育學(xué)、倫理學(xué)背景成員，其中僅有1人具備干細(xì)胞研究背景。我院倫理委員會結(jié)構(gòu)符合相關(guān)規(guī)定，但是在實(shí)際工作中，由于倫理委員會委員缺乏干細(xì)胞研究背景，在倫理審查中存在以下問題：首先，初始審查效率不高，影響會議審查的周期；其次，會議審查中，委員的提問和討論焦點(diǎn)缺失，部分委員甚至不能夠發(fā)表任何審查意見，導(dǎo)致會議效率不高；最后，委員會無法提出實(shí)質(zhì)性的審查意見，甚至可能未發(fā)現(xiàn)研究設(shè)計(jì)或患者保護(hù)方面存在的潛在問題，進(jìn)而降低倫理委員會對臨床研究項(xiàng)目的監(jiān)督和指導(dǎo)作用。

2.2 跟蹤審查形式單一，缺乏對項(xiàng)目實(shí)施過程的監(jiān)管

為保證實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目按照倫理委員會批準(zhǔn)的方案實(shí)施，保證入組受試者的尊嚴(yán)、安全及相關(guān)權(quán)益，保證研究過程和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性，跟蹤審查制度被引入倫理委員會標(biāo)準(zhǔn)工作流程中。倫理委員會的主要審查方式為會議審查和簡易審查(也稱快速審查)。有關(guān)倫理委員會審查工作及相關(guān)運(yùn)行的法律法規(guī)已經(jīng)相對完善[7]，但是在實(shí)踐過程中，實(shí)際的跟蹤審查與相關(guān)的要求存在差距。2010年10月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，明確要求倫理委員會對臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開展跟蹤審查。從實(shí)際運(yùn)行來看，倫理委員會往往重視啟動前的倫理審查，在項(xiàng)目開始之后，項(xiàng)目的實(shí)施情況的監(jiān)督多由機(jī)構(gòu)辦公室來執(zhí)行，且跟蹤審查所包含的定期跟蹤審查往往容易出現(xiàn)疏漏[8]。我院倫理委員會一般要求研究項(xiàng)目每3個月或6個月提交定期跟蹤審查報告，每年12月提交年終總結(jié)報告，并使用簡易審查程序?qū)Χㄆ诟檶彶閳蟾婧湍甓瓤偨Y(jié)報告進(jìn)行審查，很少主動介入和干預(yù)項(xiàng)目的開展，對項(xiàng)目實(shí)施過程中的監(jiān)管缺乏一定力度。

2.3 研究者對研究風(fēng)險告知不充分

研究者對研究風(fēng)險告知不充分主要體現(xiàn)在兩個方面：一方面研究者對臍帶血干細(xì)胞提供者知情同意告知不充分。部分研究者片面認(rèn)為，臨床研究的目的是為解決醫(yī)學(xué)問題，促進(jìn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為患者爭取利益。所以較多醫(yī)生盲目認(rèn)為利用常規(guī)多余標(biāo)本或醫(yī)療廢棄物進(jìn)行研究，是可以不通過倫理委員會審查，也可以不告知患者或者免除知情同意[9]。間充質(zhì)干細(xì)胞是我國干細(xì)胞臨床研究的主要來源，臍帶是間充質(zhì)干細(xì)胞的主要來源。在臨床實(shí)際工作中，產(chǎn)婦簽署知情同意書，宣布放棄對臍帶的所有權(quán)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照醫(yī)療廢棄物對臍帶進(jìn)行處理。在我院的臨床工作中，進(jìn)行干細(xì)胞臨床研究設(shè)計(jì)及備案的科室并不是產(chǎn)科，但是由產(chǎn)科進(jìn)行臍帶的采集。這種方式將帶來兩方面的風(fēng)險：一是研究者在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時，不能充分考慮到產(chǎn)婦臍帶的特殊性，為了達(dá)成利用臍帶制備干細(xì)胞的目的，可能夸大產(chǎn)婦的收益；二是產(chǎn)科醫(yī)生在對產(chǎn)婦進(jìn)行知情告知的時候，因?qū)ρ芯吭O(shè)計(jì)不夠充分了解，因此，會出現(xiàn)知情告知不充分的情況。

另一方面，研究者對干細(xì)胞臨床研究的風(fēng)險告知不充分。在研究過程中，由于研究者和受試者對醫(yī)療知識的信息不對稱，非醫(yī)療專業(yè)的受試者對風(fēng)險的理解不夠充分，研究者也容易忽略對患者充分的風(fēng)險告知。這種忽略主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，研究者為了盡可能完成目標(biāo)入組數(shù)量，可能存在夸大研究對象可能獲得的收益；其次，研究者由于忽視干細(xì)胞臨床研究可能存在的風(fēng)險，不能夠設(shè)計(jì)好的風(fēng)險控制措施；最后，對可能存在的風(fēng)險告知不充分。例如，我院在進(jìn)行某項(xiàng)干細(xì)胞的臨床研究知情同意中，研究者僅使用“患者在使用干細(xì)胞治療后的毒性反應(yīng)表現(xiàn)為可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀”，但是并未明確告知受試者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是什么。經(jīng)我院倫理委員會審查，要求對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行具體的描述，以確保受試者對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥和風(fēng)險能夠充分理解。

3 干細(xì)胞臨床研究倫理審查的對策探討

3.1 調(diào)整組織架構(gòu)，完善干細(xì)胞臨床研究倫理審查組織體系

2015年出臺的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，明確規(guī)定了倫理方面的主要審查內(nèi)容，但對于干細(xì)胞臨床研究倫理審查指導(dǎo)原則、指南、實(shí)施細(xì)則等方面的內(nèi)容未作出明確的規(guī)定。2019年，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會辦公室、中國醫(yī)院協(xié)會聯(lián)合發(fā)布《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南》，明確提出必須建立專門的干細(xì)胞研究倫理審查委員會，以滿足干細(xì)胞臨床研究監(jiān)管的需要。因此，獲得國家批準(zhǔn)或有備案意向的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)管理規(guī)定和指南，及時調(diào)整和改進(jìn)倫理委員會組織架構(gòu)，及時制定適用于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的干細(xì)胞臨床研究倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作程序，有效控制干細(xì)胞研究風(fēng)險。

針對倫理委員會中的委員，極少具備干細(xì)胞研究背景的問題。隨著干細(xì)胞研究的深入，筆者認(rèn)為有必要結(jié)合干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)的具體情況，調(diào)整倫理委員會成員的構(gòu)成，盡量增加更多具備專業(yè)背景的委員加入，或者成立專門的干細(xì)胞倫理委員會，避免倫理審查過程中的偏倚。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部在沒有足夠多的具備干細(xì)胞研究背景的情況下，可以院外臨時聘請相應(yīng)的專家，作為院外委員或者特別代表參與干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的倫理審查。需要注意的是，作為特別代表的人員可以在審查過程中發(fā)表意見，但是沒有投票表決權(quán)。

3.2 加強(qiáng)知情同意審查，落實(shí)跟蹤審查機(jī)制

為了讓受試者能夠自愿選擇是否加入干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，研究者應(yīng)當(dāng)詳盡告知研究過程及其他相關(guān)內(nèi)容，做好知情同意工作。倫理委員會在對干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行審查時，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)對知情同意的內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán)格的審查。審查的要點(diǎn)主要包括：干細(xì)胞制劑的質(zhì)量、研究存在的主要風(fēng)險、研究過程的質(zhì)量控制、可能產(chǎn)生的不良及處理方法、受試者保險及相關(guān)補(bǔ)償措施，知情同意是否充分且易于受試者理解是審查的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

各醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會制定跟蹤審查的依據(jù)來自《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，但該原則的相關(guān)規(guī)范較為宏觀，在具體實(shí)踐中難以形成統(tǒng)一的規(guī)范，在一定程度上也喪失了倫理委員會的監(jiān)管力度。因此，相關(guān)部門有必要從制度建設(shè)上制定一套規(guī)范統(tǒng)一、操作性強(qiáng)的跟蹤審查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，以利于各倫理委員會落地實(shí)施，嚴(yán)格對標(biāo)執(zhí)行。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會也應(yīng)當(dāng)拓寬跟蹤審查形式，主動介入干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的實(shí)施過程監(jiān)管，實(shí)施全過程管理，梳理審查流程，建議可利用信息化手段落實(shí)跟蹤審查機(jī)制，強(qiáng)化責(zé)任意識、主體意識，將倫理審查落到實(shí)處，充分發(fā)揮委員會作用。

3.3 完善培訓(xùn)機(jī)制，確保研究項(xiàng)目符合倫理規(guī)范

研究者是臨床研究項(xiàng)目實(shí)施的主體，其倫理審查意識和受試者保護(hù)意識影響著項(xiàng)目方案和受試者保護(hù)機(jī)制的實(shí)施，決定著倫理審查意見的最終落地。有研究顯示，我國公立醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員對干細(xì)胞臨床研究的倫理要求認(rèn)知仍有待提高[10]。因此，有必要幫助干細(xì)胞臨床研究的發(fā)起者樹立良好的倫理審查和受試者保護(hù)意識。筆者建議，準(zhǔn)備申請干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案或已經(jīng)成功備案的醫(yī)療組織，應(yīng)就干細(xì)胞臨床研究中倫理審查要求、風(fēng)險控制、受試者保護(hù)等內(nèi)容組織定期的培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員的倫理認(rèn)知。

同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會也應(yīng)當(dāng)重視倫理委員會委員的培訓(xùn)，確保倫理委員會成員均接受藥物臨床試驗(yàn)和倫理培訓(xùn)。以院內(nèi)倫理審查會為契機(jī)，由倫理辦公室組織學(xué)習(xí)材料，在審查會結(jié)束后組織集中的討論和學(xué)習(xí)。每年安排委員外出參加干細(xì)胞臨床研究GCP及倫理的培訓(xùn)，不斷增強(qiáng)委員的審查能力，提高審查效率。