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        色酮吡唑啉酮類衍生物的合成及抗白血病細胞活性

        2021-04-02 02:11:40王楠馨汪軍鑫田民義劉雄利鄧國棟
        合成化學 2021年3期

        王楠馨,汪軍鑫,田民義,劉雄利,鄧國棟

        (貴州大學 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術國家地方聯(lián)合工程研究中心,貴州 貴陽 550025)

        根據藥物設計中的多樣化生物活性骨架拼接原理[1-3],把具有潛在生物活性的多個骨架拼接到一個分子中,有可能解決原有骨架療效不高或者毒性較高的缺陷,在新藥研究中是極其重要的研究方向。色酮類[4-6]和吡唑啉酮類[7-9]化合物廣泛存在天然產物和合成藥物分子中,吸引了許多化學工作者及醫(yī)藥化學團隊的廣泛關注,這些化合物在解除病痛、經濟發(fā)展中起著重大作用。鑒于色原酮骨架和吡唑啉酮骨架具有潛在的生物活性,因此,合成一系列新的潛在多活性官能團的色酮吡唑啉酮類衍生物,可以為生物活性篩選提供化合物源,對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。

        Scheme 1

        最近,色酮-吡唑啉酮底物[10]為本課題組前期開發(fā)的新的高效的合成子,用于生物重要的吡唑啉酮色酮衍生物的多樣性導向合成[11-14]。本文以色酮-吡唑啉酮作為C1合成子,在5 mol% 的DBU催化下,與α,β-不飽和酮發(fā)生Michael加成反應,獲得了10個色酮吡唑啉酮類衍生物3a~3j,產率76%~90%,dr值為4/1~9/1,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通過單晶進一步進行了確定化合物3b的相對構型。該類化合物包含有連續(xù)兩個立體中心,包括一個季碳中心,可以為生物活性篩選提供物質基礎。采用MTT法研究了3a~3f對人白血病細胞(K562)的體外抗增殖活性。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        WRS-1B型數(shù)字熔點儀;Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

        所用試劑均為分析純。

        1.2 3a~3j的合成(以3a為例)

        在反應管中依次加入吡唑啉酮-色酮合成子1a(0.10 mmol),查爾酮2a(0.12 mmol),DBU(5 mol %,0.01 mmol) 和1.0 mL二氯甲烷,室溫中攪拌反應2 d(TLC檢測)。經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚):V(乙酸乙酯)= 5/1]純化得化合物3a。

        用類似的方法合成3b~3j。

        3a:白色固體,m.p.157.6~158.4 ℃;產率81%,dr8/1;1H NMRδ:2.28~2.33(m,4H),2.92~2.97(m,1H),3.34(d,J=14.0 Hz,1H),3.64~3.71(m,1H),3.95~3.98(m,1H),7.07~7.10(m,1H),7.14~7.32(m,8H),7.41~7.47(m,4H),7.57(d,J=7.6 Hz,2H),7.65(s,1H),7.71~7.74(m,2H),8.03(d,J=2.4 Hz,1H);13C NMRδ:14.1,27.0,38.3,43.6,61.8,117.4,118.3,118.9,123.2,124.3,124.5,126.7,127.0,127.2,127.6,127.8,129.0,130.2,132.3,132.9,135.5,136.2,136.6,153.4,154.3,161.9,173.2,174.6,195.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H27N2O4ClNa{[M+Na]+}597.1552,found 597.1548。

        3b:白色固體,m.p.213.9~214.6 ℃;產率85%,dr9/1;1H NMRδ:2.24(d,J=14.0 Hz,1H),2.32(s,3H),2.34(s,3H),2.86~2.91(m,1H),3.33(d,J=13.6 Hz,1H),3.58~3.65(m,1H),3.90~3.93(m,1H),7.08~7.13(m,2H),7.25~7.39(m,9H),7.42~7.46(m,1H),7.58~7.60(m,1H),7.62(s,1H),7.70~7.72(m,2H),7.85(d,J=1.2 Hz,1H);13C NMRδ:14.0,20.0,27.2,38.3,42.9,61.5,116.7,116.9,118.3,120.8,122.0,124.2,124.6,127.0,127.6,127.9,130.3,130.8,132.5,133.9,134.2,135.4,135.8,136.2,153.4,154.0,161.9,173.2,175.7,195.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C36H29N2O4BrNa{[M+Na]+}655.1203,found 655.1207。

        3c:白色固體,m.p.192.4~193.1 ℃;產率81%,dr8/1;1H NMRδ:2.28(d,J=14.0 Hz,1H),2.34(s,3H),2.90~2.95(m,1H),3.34(d,J=14.0 Hz,1H),3.59~3.66(m,1H),3.93~3.97(m,1H),6.89~6.93(m,2H),7.08~7.12(m,1H),7.22~7.33(m,6H),7.42~7.47(m,3H),7.50~7.54(m,1H),7.58~7.60(m,2H),7.66(s,1H),7.71~7.73(m,2H),8..06~8.09(m,1H);13C NMRδ:14.1,27.0,38.5,42.9,61.7,114.1(d,JCF=21.2 Hz),117.1,118.3,122.4,124.2,124.6,124.9,127.0,127.6,127.9,130.6,132.5(d,JCF=23.4 Hz),135.5,136.2,154.1,155.1,161.7(d,JCF=243.5 Hz),161.9,173.2,175.7,195.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H27N2O4FNa{[M+Na]+}581.1847,found 581.1852。

        3d:白色固體,m.p.197.4~198.1 ℃;產率82%,dr8/1;1H NMRδ:2.25(d,J=14.0 Hz,1H),2.33(s,3H),2.87~2.92(m,1H),3.33(d,J=14.0 Hz,1H),3.59~3.66(m,1H),3.92~3.95(m,1H),7.09~7.13(m,1H),7.19~7.21(m,3H),7.24~7.33(m,5H),7.42~7.46(m,3H),7.50~7.54(m,1H),7.59~7.61(m,2H),7.65(s,1H),7.71~7.73(m,2H),8.06~8.08(m,1H);13C NMRδ:14.0,27.1,38.3,42.9,61.6,117.0,117.1,118.3,122.4,124.2,124.6,124.9,127.0,127.4,127.7,127.9,130.4,132.5,132.6,132.7,135.2,135.4,136.2,154.1,155.1,161.8,173.2,175.6,195.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H27N2O4ClNa{[M+Na]+}597.1552,found 597.1555。

        3e:白色固體,m.p.205.2~205.9 ℃;產率90%,dr9/1;1H NMRδ:2.24(d,J=13.6 Hz,1H),2.35(s,3H),2.97~3.02(m,1H),3.35(d,J=13.6 Hz,1H),3.65~3.72(m,1H),4.06~4.10(m,1H),7.10~7.13(m,1H),7.24~7.35(m,6H),7.40~7.48(m,2H),7.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.65(s,1H),7.69~7.75(m,3H),7.86(d,J=7.6 Hz,1H),8.02~8.04(m,1H),8.41(s,1H);13C NMRδ:14.0,27.2,38.2,43.0,61.2,109.8(d,JCF=24.4 Hz),116.1,118.1,119.3,121.1(d,JCF=25.1 Hz),121.8,123.4,123.7,124.7,127.0,127.8,127.9,128.1,132.7,135.0,135.6,136.0,138.9,147.0,151.3,154.3,158.5(d,JCF=237.0 Hz),161.3,172.8,174.9,194.9;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H26N3O6FNa{[M+Na]+}626.1698,found 626.1696。

        3f:白色固體,m.p.79.4~80.2 ℃;產率84%,dr4/1;1H NMRδ:2.33(s,6H),2.91~2.96(m,1H),3.36(d,J=14.0 Hz,1H),3.62~3.67(m,1H),3.71(s,3H),3.92~3.96(m,1H),6.67~6.70(m,1H),7.04~7.15(m,4H),7.23~7.32(m,5H),7.41~7.47(m,2H),7.57~7.59(m,2H),7.65(s,1H),7.72~7.75(m,2H),7.85(s,1H);13C NMRδ:14.1,19.9,27.0,38.4,43.6,54.2,61.9,112.0,114.8,116.8,116.9,118.4,118.6,121.4,122.0,124.2,124.4,127.0,127.2,127.6,127.8,128.1,129.9,132.3,133.8,134.2,135.6,136.3,138.3,153.4,154.1,158.3,162.0,166.7,173.3,175.7,195.8;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C37H32N2O5Na{[M+Na]+}607.2203,found 607.2207。

        3g:白色固體,m.p.203.2~203.9 ℃;產率76%,dr7/1;1H NMRδ:2.20(s,3H),2.27(d,J=14.0 Hz,1H),2.32(s,3H),2.34(s,3H),2.88~2.93(m,1H),3.35(d,J=14.0 Hz,1H),3.62~3.69(m,1H),3.90~3.94(m,1H),7.02(d,J=8.0 Hz,2H),7.07~7.12(m,2H),7.19(s,1H),7.24~7.36(m,6H),7.41~7.44(m,1H),7.59(d,J=8.8 Hz,2H),7.63(s,1H),7.72~7.74(m,2H),7.85(s,1H);13C NMRδ:14.0,20.0,20.1,27.1,38.3,43.2,61.9,116.8,118.3,122.0,124.2,124.4,127.0,127.6,127.8,127.9,128.9,132.2,133.5,133.8,134.1,135.6,136.3,153.4,154.0,162.2,173.4,175.7,195.9;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C37H32N2O4Na{[M+Na]+}591.2254,found 591.2257。

        3h:白色固體,m.p.73.5~74.3 ℃;產率84%,dr9/1;1H NMRδ:2.32(d,J=14.0 Hz,1H),2.35(s,3H),3.10~3.15(m,1H),3.38(d,J=13.6 Hz,1H),3.49~3.56(m,1H),3.79~3.83(m,1H),6.82~6.85(m,1H),7.05~7.08(m,1H),7.12~7.15(m,2H),7.18~7.25(m,6H),7.26~7.30(m,1H),7.36(d,J=6.8 Hz,2H),7.43~7.47(m,1H),7.52(d,J=16.0 Hz,3H),7.66(s,1H),8.06~8.09(m,1H);13C NMRδ:14.2,26.7,42.7,44.4,61.8,117.1,118.4,124.2,124.5,124.9,126.3,126.9,127.2,127.5,127.8,129.1,130.7,132.4,132.6,135.9,140.2,154.2,155.1,161.6,173.0,175.7,200.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H27N2O4BrNa{[M+Na]+}641.1046,found 641.1048。

        3i:白色固體,m.p.135.6~136.2 ℃;產率77%,dr6/1;1H NMRδ:2.09(s,3H),2.81(d,J=13.6 Hz,1H),3.43(d,J=13.6 Hz,1H),3.77~3.84(m,1H),3.90~4.01(m,2H),7.02~7.08(m,3H),7.10~7.16(m,3H),7.22~7.28(m,5H),7.31(d,J=7.6 Hz,1H),7.42~7.49(m,3H),7.68~7.72(m,1H),7.80(s,1H),7.84~7.85(m,1H);13C NMRδ:13.8,26.5,37.4,44.0,61.6,109.8(d,JCF=24.4 Hz),116.6,118.7,119.3,121.0(d,JCF=25.0 Hz),124.7,125.3,126.8,127.2,127.6,127.8,128.9,132.2,134.0,136.1,137.3,138.1,151.3,154.0,158.5(d,JCF=256.2 Hz),161.7,173.8,195.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H26N2O4ClFNa{[M+Na]+}615.1457,found 615.1461。

        3j:白色固體,m.p.115.3~115.9 ℃;產率84%,dr8/1;1H NMRδ:2.30(d,J=14.0 Hz,1H),2.33(s,3H),2.89~2.94(m,1H),3.20(d,J=13.6 Hz,1H),3.59~3.66(m,1H),3.92~3.96(m,1H),6.94~6.98(m,2H),7.07~7.11(m,1H),7.13~7.17(m,1H),7.21~7.28(m,6H),7.44~7.47(m,2H),7.57~7.59(m,2H),7.66(s,1H),7.68~7.71(m,1H),7.73~7.77(m,2H);13C NMRδ:14.1,27.0,38.3,43.7,61.8,109.7(d,JCF=24.2 Hz),114.7(d,JCF=21.4 Hz),116.6,118.2,119.2,119.3,120.9(d,JCF=26.1 Hz),124.5,126.8,127.3,127.8,129.0,129.7,129.8(d,JCF=26.3 Hz),132.0,136.2,136.5,151.3,154.3,158.5(d,JCF=246.4 Hz),161.9,164.8(d,JCF=253.3 Hz),173.2,175.0,194.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H26N2O4F2Na{[M+Na]+}599.1753,found 599.1758。

        1.3 體外抗腫瘤細胞增殖活性

        采用MTT法[15-19]測試了3a~3j對人白血病細胞(K562)的體外抗細胞增殖活性,以順鉑為陽性對照藥。

        2 結果與討論

        2.1 合成

        在對底物擴展中發(fā)現(xiàn),在5 mol% 的DBU催化下,該反應產率普遍較高,在二氯甲烷中反應2 d,TLC檢測基本能反應完全,目標化合物3產率為76%~90%,dr值為4/1~9/1。該類化合物包含有連續(xù)兩個立體中心,包括一個季碳中心,在DBU的催化下,具有較高的非對映選擇性。

        Scheme 2

        2.2 化合物3b的單晶制備

        在無水乙醇溶劑中對化合物3b進行了單晶培養(yǎng),分析確證白色晶體3b的結構。圖1 為化合物3b的單晶結構圖。由圖1分析可知,化合物3b屬monoclinic晶系,P21/n空間群,晶胞參數(shù)a=10.2037(5) ?,b=25.7877(16) ?,c=11.5377(6) ?,α=90°,β=105.314(5)°,γ=90°。

        圖1 化合物3b的單晶結構Figure 1 Single crystal structure of compound 3b

        2.3 反應機理

        該反應可能機理如圖2所示:色酮-吡唑啉酮底物1在DBU催化下,底物1的3-位被活化,進攻發(fā)生α,β-不飽和酮2的β-位,發(fā)生Michael加成反應,得目標產物色酮吡唑啉酮類衍生物3。

        2.4 抗腫瘤細胞增殖活性

        表1為3a~3j對K562的體外抗細胞增殖活性。由表1可見,化合物3a,3c,3d和3i對K562細胞增殖具有一定的抑制活性,由于在已有的10個活性數(shù)據中,很難總結其抗細胞增殖構效關系,但可說明色酮吡唑啉酮類骨架可以作為先導化合物骨架進一步研究。

        表1 3a~3j的體外抗腫瘤活性Table 1 In vitro antitumor activities of 3a~3j

        合成了10個色酮吡唑啉酮類化合物3a~3j,產率76%~90%,dr值為4/1~9/1,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物3b的相對構型通過單晶進一步進行了確定?;诠餐姆磻獧C理,其它產物的相對構型依此類推。該類化合物包含有連續(xù)兩個立體中心,包括一個季碳中心,可以為生物活性篩選提供物質基礎。采用MTT法研究了3a~3j對人白血病細胞(K562)的體外抗細胞增殖活性。結果表明,化合物3a,3c,3d和3i對K562細胞增殖具有一定的抑制活性,說明色酮吡唑啉酮類骨架可以作為先導化合物骨架進行下一步研究。其他相關藥理活性的研究正在進行中。

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