宋武，劉盛

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）在2018年第6屆世界肺動脈高壓大會中歸為第四大類肺動脈高壓[1]。CTEPH由慢性、纖維性、未能完全溶解的肺血管床血栓栓塞，以及肺動脈重塑導致肺血管阻力增高，肺動脈壓力進行性增高。國際公認，CTEPH患者首選肺動脈內(nèi)膜剝脫術（PEA），外科手術是唯一有望達到治愈療效的方法。隨著手術技術的進步，世界上手術例數(shù)最多、經(jīng)驗最豐富的美國加州大學圣地亞哥醫(yī)學中心目前已完成了超過3200例PEA手術，近期手術死亡率已降至1.5%以下[2]。歐洲心臟協(xié)會和呼吸協(xié)會（ESC/ERS）指南推薦，患者一經(jīng)確診CTEPH應接受終生抗凝治療（Ⅰc類推薦）[3]，其目的是防止靜脈血栓栓塞癥（VTE）復發(fā)。尤其是PEA術后患者，通過有效抗凝治療避免血栓復發(fā)尤為重要。當前對于CTEPH患者的最佳抗凝策略并無定論，傳統(tǒng)口服抗凝劑華法林和直接口服抗凝劑（DOACs）在CTEPH患者抗凝治療中有效性和安全性的研究有限[4-7]，且均為單中心回顧性研究。本文旨在對CTEPH患者抗凝藥物的種類、機制、適應癥、使用方法、生物聚集特殊性及PEA前后不同階段抗凝策略進行綜述。

1 CTEPH患者抗凝藥物種類

目前臨床使用的抗栓藥物包括五大類：肝素，香豆素類（以華法林為代表），抗血小板藥（以阿司匹林為代表），溶栓劑，直接口服抗凝劑（DOACs）。在CTEPH患者中抗凝治療應用最廣泛的是華法林，隨著DOACs的有效性、安全性、優(yōu)越性在非瓣膜性心房顫動及靜脈血栓栓塞癥（VTE）被證實并被國際指南優(yōu)先推薦[8.9]，近年來DOACs在CTEPH患者中的應用也逐漸增高。中國上市的直接口服抗凝劑包括利伐沙班，達比加群酯，阿哌沙班等；其中利伐沙班于2015年5月獲批VTE的適應癥（圖1），其在國內(nèi)外直接口服抗凝劑的使用中占比最大。本文將重點介紹華法林和利伐沙班在CTEPH患者的抗凝治療進展（圖1）。

2 抗凝藥物的藥理作用機制

圖1 DOACs在中國適應癥的獲批情況

血液凝固是由凝血因子按一定順序相應激活而生成的凝血酶最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的過程（圖2）?？鼓幬锿ㄟ^影響血液凝固過程中的某些凝血因子而抑制凝血。羥基化能夠促進凝血因子結合到磷脂表面，加速血液凝固。維生素K依賴凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ經(jīng)過γ-羥化后具有生物活性。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉化，以抑制羥基化過程發(fā)揮抗凝作用[10]。相較華法林作用于多個凝血因子，DOACs僅直接抑制凝血瀑布中某個重要靶點，如Ⅱa因子（達比加群酯），Ⅹa因子（利伐沙班，阿哌沙班等）。因此，DOACs相較華法林抗凝療效更快。DOACs中利伐沙班的吸收主要依靠膜流出道傳感器P-糖蛋白（Pgp），代謝取決于細胞色素P3A4（CYP3A4），并通過腎臟排泄。

圖2 血液凝固過程示意圖

3 CTEPH患者抗凝藥物的選擇

ESC/ERS指南推薦，患者一旦確診CTEPH應接受終生抗凝治療（Ic類推薦）[3]，其目的是防止VTE復發(fā)。華法林作為傳統(tǒng)經(jīng)典抗凝藥，價格便宜且獲取方便，一直被廣泛應用并被指南推薦用于CTEPH患者。

相較維生素K拮抗藥作用于多個凝血因子，DOACs抗凝作用不依賴于抗凝血酶，固定劑量服用，起效快，藥效穩(wěn)定，一般無需定期檢測凝血功能。其有效性、安全性、優(yōu)越性已被多個RCT研究證實，并被國際指南推薦首選應用于非瓣膜性心房顫動、VTE疾病[8,9]。在國內(nèi)，DOACs用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的安全性和有效性也被證實[11]。盡管DOACs（利伐沙班為主）在CTEPH患者中抗凝治療的安全性和有效性未得到充分證實，近年來其應用比例也越來越大。據(jù)一項德國調查，DOACs在CTEPH患者中占比達到一半以上[12]。最新專家共識建議，在充分考慮風險/獲益比或對應用華法林而未能獲得有效抗凝治療的CTEPH患者，可考慮改用DOACs[13]。雖然DOACs的優(yōu)勢逐漸突出，但值得注意的是，對于重度腎功能不全及高血栓栓塞狀態(tài)（如惡性腫瘤性疾病和抗磷脂綜合征）的患者，DOACs的應用并不能獲益[14]。DOACs與抗血小板藥和非甾體類抗炎藥具有藥物代謝相互作用，同時服用增加出血風險。

4 抗凝藥物的使用方法

華法林的量效關系受遺傳和環(huán)境因素影響，用藥無固定劑量，根據(jù)國際標準化比值（INR）動態(tài)調整用量。CTEPH患者華法林抗凝治療的INR目標值在2-3間。國內(nèi)外已將華法林劑量有關的基因多態(tài)性檢測商品化，主要是CYP2C9和VKORC1。但基因多態(tài)性只能解釋30%～60%的華法林個體差異，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能及合并用藥等因素來選擇合適的劑量[15]。

利伐沙班一般固定劑量服用，無需動態(tài)調整，因此受到患者的青睞。利伐沙班需和食物同服，空腹服用時藥物吸收將減少39%。關于CTEPH患者使用DOACs抗凝最佳治療劑量，當前并無RCT研究支持。但關于DOACs的劑量調整問題已在VTE中受到關注，一項前瞻性多中心隊列研究顯示，對急性肺栓塞患者經(jīng)驗性調整DOACs劑量可有效降低半年內(nèi)不良事件發(fā)生率[16]。

5 抗凝藥物的不良反應及處理策略

抗凝治療中最主要的問題是出血。國際血栓與止血協(xié)會對于出血事件定義如下[17]：重大出血事件包括：出血癥狀明顯且血紅蛋白下降至少20 g/L；出血導致需至少輸注2個單位紅細胞；中樞神經(jīng)系統(tǒng)等關鍵部位的出血；任何危及生命的出血。小出血事件是指鼻腔、牙齦、呼吸道、胃腸道、肌肉或皮下組織的暫時性出血。華法林通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉化而發(fā)揮抗凝作用，其抗凝作用能被維生素K拮抗，通過肌肉注射維生素K，輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa可逆轉華法林的抗凝作用[10]。盡管DOACs的有效性和安全性得到證實且適應癥越來越廣，但因缺乏特異性的解毒劑，也成了限制其使用的最大顧慮。目前，已有RCT研究證實Andexanet能在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉阿哌沙班和利伐沙班在老年健康志愿者中的抗凝效應[18]，但此解毒藥物并未在臨床上廣泛使用。

6 抗凝藥物的監(jiān)測

HAS-BLED評分可用于評估抗凝治療患者出現(xiàn)重大出血事件的風險[19]，以高血壓、腎/肝功能異常、腦卒中史、既往出血史或出血傾向、INR指標不穩(wěn)定、年齡＞65歲、藥物/酒精依賴為評判指標并各計1分。當患者HAS-BLED評分≥3時，抗凝治療時出血風險高，此類患者在抗凝治療中應受到嚴密監(jiān)管。

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量-效應關系在不同個體有很大差異，須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（PT）反映凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅹ的抑制程度。在華法林治療最初幾天內(nèi)，PT主要反映半衰期為6 h的凝血因子Ⅶ的減少。隨后PT主要反映凝血因子Ⅹ和Ⅱ的減少。華法林抗凝強度的評價采用國際標準化比值，INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過實驗室敏感指數(shù)（Local ISI）校正后計算得到。不同實驗室測定的INR具有可比性[15]。CTEPH患者華法林抗凝治療的INR目標值在2-3之間。通常用達標治療時間（TTR）來評價華法林抗凝治療的質量，這決定了華法林抗凝治療的風險/獲益比。一般推薦，有效的華法林抗凝治療TTR≥70%。

DOACs抗凝治療時一般無需常規(guī)監(jiān)測，這是極大的優(yōu)勢。但在某些特殊情況下，如腦出血、急性缺血性卒中靜脈溶栓、藥物過量，抗凝評價時，抗凝藥物劑量檢測十分重要。凝血酶原時間（PT）對利伐沙班以及活化部分凝血活酶時間（APTT）對達比加群酯的抗凝作用，可做出定性評估。稀釋凝血酶時間對達比加群酯以及抗Ⅹa顯色分析對利伐沙班可做出定量檢測。但當前臨床上并未常規(guī)使用DOACs的定量檢測，且最佳治療范圍及接受外科手術的安全界值并無定論。

7 CTEPH患者應用NOACs抗凝治療的特殊性（生物累積）

在非瓣膜性房顫和VTE的抗凝治療中，華法林的地位已被DOACs所取代。但DOACs存在生物累積的風險，可能導致抗凝藥物過量而增加出血風險[20]。發(fā)生生物累積最主要的危險因素包括低體重（低于60 kg）、腎/肝功能損傷及藥物相互作用（DDI）。CTEPH患者發(fā)病平均年齡為63歲[3]，此類老年患者的肝/腎功能狀態(tài)還無統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。CTEPH患者因存在肺動脈高壓，常服用肺動脈高壓靶向藥物及利尿劑等。臨床上廣泛使用的肺動脈高壓靶向藥物波生坦是強CYP3A4誘導劑和弱Pgp誘導劑[21]，西地那非和他達拉非是弱CYP3A4抑制劑。目前，研究證實對CTEPH患者降低肺動脈壓力、提高運動耐量有效的藥物（包括利奧西呱和馬西替坦）。一項臨床藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班和馬西替坦間沒有藥物相互作用[22]。利伐沙班和利奧西呱間在體內(nèi)的藥物相互作用尚不明確，最近一項研究顯示利奧西呱在體外可抑制BCRP介導的DOACs轉運[23]。對于未能接受手術治療、術前橋接治療及術后殘存肺動脈高壓的CTEPH患者，往往會接受肺動脈高壓靶向藥物治療，這些患者使用DOACs抗凝治療的有效性和安全性還需進一步研究證實。

8 CTEPH患者不同治療階段的抗凝策略

患者診斷CTEPH的前提是接受至少3個月的有效抗凝治療以區(qū)分亞急性肺栓塞，且一旦診斷CTEPH就需終生抗凝治療[3]。目前CTEPH患者院外抗凝藥物主要是口服華法林或DOACs（利伐沙班/達比加群酯），特殊階段在于PEA圍術期的抗凝管理。華法林使用指南推薦，正在接受華法林治療的CTEPH患者一般在外科手術前5 d停用抗凝藥，并用肝素（普通肝素或低分子肝素）進行橋接治療。對于CTEPH此類高風險血栓栓塞的患者，應使用高劑量肝素橋接。術前持續(xù)靜脈內(nèi)應用普通肝素至術前6 h停藥，或皮下注射普通肝素/低分子肝素至術前24 h停用[10,15]。英國國家醫(yī)療服務局（NHS）對CTEPH患者PEA術后的抗凝策略是：術后24 h預防性地皮下注射低分子肝素，如無并發(fā)癥，抗凝治療將在術后48～72 h開始，并用低分子肝素橋接至完全口服華法林抗凝治療[24]。本中心的經(jīng)驗是患者術后情況穩(wěn)定，開始持續(xù)泵入普通肝素并控制APTT在正常值1.5～2.0倍，后橋接到單純口服華法林抗凝治療[25]。