羅 翰 曹雄彬 劉祥玉 趙增霞 符鵬程

深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (廣東 深圳 518110)

抗結(jié)核藥物在結(jié)核人群中具有良好的耐受性，但也存在著一定的藥物毒性，當(dāng)發(fā)生毒性時(shí)，最常見為肝損害。而出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)，以累及周圍神經(jīng)多見，通常表現(xiàn)輕微，具有可逆性。國內(nèi)的病例報(bào)道中多以肝毒性、周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳎绊懼袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的甚為少見。本研究診斷1例抗結(jié)核藥物蓄積所致中毒性腦病的患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，旨在加強(qiáng)對該病的認(rèn)識，減少對該病的誤診。

1 資料與方法

患者，男，28歲。因行走不穩(wěn)1d，加重伴言語不清5h，于2018年10月6日入院?；颊哂?h前出現(xiàn)行走不穩(wěn)，癥狀逐漸加重。入院5h前出現(xiàn)言語不清，伴有一過性口角左斜、伸舌右偏。經(jīng)詢問其既往有肺結(jié)核病史，曾治療一年，后自行停藥；10d前出現(xiàn)胸痛，自行至網(wǎng)上購買藥物服用，異煙肼0.2g (每天三次)，利福噴丁0.3g(每天三次)，乙胺丁醇0.5g(每天三次)，吡嗪酰胺0.5g(每天三次)，拉米夫定0.1g(每晚一次)，Vit B6 10mg(每天三次)。無其他藥物和毒物接觸史，有慢性乙型肝炎病史，家族中無類似病史。對該患者進(jìn)行體格檢查，完善常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、腰椎穿刺術(shù)、神經(jīng)電生理等檢查，頭部進(jìn)行CT以及MRI檢查。檢查結(jié)論均由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的專家獨(dú)立完成，如有分歧，協(xié)商解決。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 患者意識清楚，吟詩樣語言，記憶力、計(jì)算力、定向力正常，雙眼各向運(yùn)動(dòng)正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，左：右=3:3，對光反射靈敏。雙側(cè)鼻唇溝對稱，顯示齒不歪，伸舌居中。腦膜刺激征陰性，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征(-)。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟脛膝試驗(yàn)不穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征不能完成。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血功能、腎功、電解質(zhì)、超敏CRP均正常。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶80U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶75U/L。尿常規(guī)：深黃色。乙肝兩對半示小三陽。腰穿腦脊液壓力：120mmH2O。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗(yàn)陰性，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)1×106個(gè)/L。腦脊液生化：葡萄糖4.02mmol/L，氯化物128.7mmol/L，總蛋白229.00mg/L。肌電圖大致正常。胸部CT：雙肺陳舊性肺結(jié)核。頭顱CT：大致正常。臨床確診：中毒性腦病。

2.2 核磁檢查方法 采用1.5T西門子MR掃描儀，8通道頭線圈采集數(shù)據(jù)。采集顱腦橫斷位T1WI、T2WI、DWI等常規(guī)序列。T1WI: 重復(fù)時(shí)間(TR)為 560ms, 回波時(shí)間(TE)為11ms，翻轉(zhuǎn)角(FA)為90°，視野(FOV)為230mm×230mm, 層厚為5mm, 層距為1mm, 矩陣為256×256，激勵(lì)次數(shù)(NEX)為2.00。T2WI: 重復(fù)時(shí)間(TR)為2330ms，回波時(shí)間(TE)為93ms，翻轉(zhuǎn)角(FA)為90°，F(xiàn)OV為230mm×230mm，層厚為5mm, 層距為1mm, 矩陣為256×256，激勵(lì)次數(shù)(NEX)為2.00。DWI：采用SE序列T2加權(quán)的單次激發(fā)平面回波成像(EPI)，與顱底平行的橫軸位，回波時(shí)間(TE)為93ms，視野(FOV)為230mm×230mm，層厚5mm，層距為1mm，矩陣256×256，在層面選擇、相位編碼和讀出梯度方向上加彌散敏感梯度b值均為1000s/mm2，激勵(lì)3次，測量ADC值，描繪ADC圖。

圖1 2018年10月8日頭顱MRI，圖1A-1D分別為T2WI、T1WI、DWI及ADC圖，示雙側(cè)內(nèi)囊后肢見條狀稍長T1稍長T2異常信號影，DWI呈高信號，ADC呈低信號，擴(kuò)散受限。圖2 2018年10月15日復(fù)查頭顱MRI，圖2A-2D T2WI、T1WI、DWI及ADC圖示雙側(cè)內(nèi)囊后肢異常信號影范圍明顯縮小。

2.3 頭顱核磁影像學(xué)特征 2018年10月8日頭顱MRI示雙側(cè)內(nèi)囊后肢見條狀異常信號，T2WI呈高信號，T1WI呈低信號，DWI呈高信號影，ADC呈低信號(圖1)。2018年10月15日復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)內(nèi)囊后肢見條狀異常信號，T2WI呈高信號，T1WI呈稍低信號，DWI呈高信號影，ADC呈稍低信號，病灶范圍較前縮小(圖2)。半年后復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)基本正常。

3 討 論

3.1 抗結(jié)核藥物蓄積所致中毒性腦病的臨床特征 急性藥物中毒是內(nèi)科急診之一，病死率、致殘率較高，醫(yī)務(wù)人員必須熟練掌握其臨床特征?？菇Y(jié)核藥物具有良好的安全性，單次服用很少蓄積，腎功能障礙者，長期服用可能出現(xiàn)藥物蓄積中毒[1]?？菇Y(jié)核藥物蓄積所致中毒性腦病的共同臨床特征為：(1)發(fā)病前有服用抗結(jié)核藥物，多在服藥后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)發(fā)生，肝、腎功能不全者為高危人群；(2)臨床表現(xiàn)為吟詩樣語言，共濟(jì)失調(diào)，認(rèn)知功能改變，肌張力障礙等；(3)頭顱核磁可見雙側(cè)內(nèi)囊后肢、小腦齒狀核和/或皮層下白質(zhì)對稱性長T1、長T2信號改變；(4)排除其他中毒性疾?。荷窠?jīng)毒性藥物：抗癲癇藥物、蛇毒、巴比妥類藥物、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、N2O、類固醇和維生素A等；酒精中毒：Wernicke 腦病、Marchiafava-Bignami 綜合征和肝性腦病等；毒品：海洛因、可卡因、大麻、冰毒等；有機(jī)溶劑：甲醇、乙二醇、甲苯等；有毒氣體：一氧化碳、氰化物等。目前國內(nèi)很少有文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核藥物蓄積所致中毒性腦病，究其原因可能有以下幾個(gè)方面：(1)癥狀輕微，多數(shù)患者未及時(shí)就診；(2)病程具有可逆性，癥狀可能在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)緩解；(3)患者頭顱CT檢查正常，未再復(fù)查頭顱核磁進(jìn)一步明確；(4)由于周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神系統(tǒng)病變部分癥狀重疊，而抗結(jié)核藥物累及周圍神經(jīng)更多見，從而忽略中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

3.2 抗結(jié)核藥物蓄積所致中毒性腦病的影像學(xué)特征 以往文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物中毒可以表現(xiàn)為小腦齒狀核受累[1]，筆者發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物中毒的另一特征性表現(xiàn)為雙側(cè)內(nèi)囊后肢受累，這與曾報(bào)道過的山豆根、甲硝唑、海洛因等[2-4]藥物中毒具有相似性。中毒性腦病的影像學(xué)共同特征表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和/或小腦齒狀核受累，病灶具有對稱性；也有部分影像學(xué)可表現(xiàn)為可逆性白質(zhì)腦病綜合征，后者多見于化療藥物、免疫抑制劑等[5]，不同的患者或不同藥物中毒累及部位的先后順序可能有所差異。與腦其他部位相比，基底節(jié)和小腦齒狀核富含線粒體、神經(jīng)遞質(zhì)和多種微量元素，穿支和脈絡(luò)膜支雙重血供，而且代謝活躍，對葡萄糖及氧需求旺盛，在中毒、代謝性疾病時(shí)常出現(xiàn)對稱性異常表現(xiàn)[6]。由此分析最初抗結(jié)核藥物中毒可能表現(xiàn)為血管源性水腫，由于藥物毒性導(dǎo)致血管痙攣，此時(shí)DWI為等或高信號、ADC為高信號，這種血管源性水腫只造成神經(jīng)細(xì)胞功能的暫時(shí)紊亂，而并未引起嚴(yán)重的神經(jīng)細(xì)胞的變性或死亡，病程具有可逆性，此時(shí)極易被誤診或漏診。若病情繼續(xù)進(jìn)展，則細(xì)胞缺血缺氧，由血管源性水腫向細(xì)胞毒性水腫轉(zhuǎn)化，此時(shí)DWI為高信號、ADC為低信號，提示病情加重，若不及時(shí)停藥，可能出現(xiàn)不可逆損害。有學(xué)者提出假說，其病理生理機(jī)制為高灌注導(dǎo)致血腦屏障破壞和血管源性水腫；另一些學(xué)者認(rèn)為，低灌注導(dǎo)致缺血缺氧損害和血管源性水腫在其致病中扮演重要角色[7]。該患者無頭痛，腰穿壓力正常，腦脊液常規(guī)與生化正常，提示血腦屏障無明顯破壞，這說明盡管血腦屏障無明顯破壞，但仍然存在細(xì)胞毒性水腫，更支持后者。該患者一周后復(fù)查頭顱核磁示DWI呈高信號影，ADC呈稍低信號，半年后復(fù)查頭顱核磁示DWI病灶基本消失，說明早期細(xì)胞毒性水腫較輕微，盡管有巨噬細(xì)胞浸潤和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，但無神經(jīng)元損害，病程仍具有可逆性。因此，早期診斷有助于減少藥物蓄積中毒所致永久性神經(jīng)功能損害。

3.3 抗結(jié)核藥物蓄積所致中毒性腦病的治療以及預(yù)后 根據(jù)臨床表現(xiàn)以及特征性影像學(xué)改變發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物中毒時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥或根據(jù)情況減量，增加補(bǔ)液量促進(jìn)藥物排泄，伴有肝臟損害者給予保肝治療，可適量補(bǔ)充B族維生素，待病情緩解后再評估是否可以繼續(xù)使用。中毒性腦病具有可逆性，若早期診斷，預(yù)后良好，多數(shù)患者可以完全康復(fù)而不遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，但若延誤病情，則病灶周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，巨噬細(xì)胞浸潤，神經(jīng)元被破壞，逐漸出現(xiàn)不可逆損害。由于抗結(jié)核藥物療程長，且替代藥物較少，早期毒性損害的診斷和鑒別診斷尤為重要。必須正確認(rèn)識該病，通過詳實(shí)的病史，體格檢查和顱腦影像學(xué)的綜合分析才能得出正確的結(jié)論。