向謙，陳麗，付丹，徐慶，葉斌，陳霞

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是常見的惡性腫瘤，年發(fā)病率約為26.92/10萬，死亡率約為23.72/10萬，分列我國惡性腫瘤性疾病發(fā)病構(gòu)成和死亡構(gòu)成第4位和第2位[1]。外科手術(shù)是肝癌首選的治療方法，但由于國內(nèi)大部分患者具有肝硬化背景，或發(fā)現(xiàn)時已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)機會的患者僅20%～30%[2]。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization, TACE)是目前失去手術(shù)機會進(jìn)展期肝癌最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，可以顯著延長患者的生存時間[3-5]。TACE治療效果存在個體化差異，受肝功能儲備、腫瘤容積負(fù)荷、臨床分期等多種臨床因素影響[6]。

肌肉減少癥(sarcopenia, Src)是與高齡、肝硬化、慢性腎功不全、惡性腫瘤等多種健康問題相伴隨的骨骼肌量減少、肌力下降和骨骼肌功能減退的臨床綜合征[7-9]。在各種肝臟疾病中，Src一方面影響患者的生存質(zhì)量，另一方面也增加了肝性腦病、感染等并發(fā)癥風(fēng)險[10]。有報道指出Src可以作為HCC患者根治性外科手術(shù)、生物靶向治療后生存時間欠佳的預(yù)測因子[11-13]，然而Src的存在對接受TACE治療的HCC患者預(yù)后的影響尚不十分明確。因此，本研究擬開展回顧性隊列分析，以評估術(shù)前Src和初次接受TACE治療的HCC患者預(yù)后可能的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，回顧性分析2014年1月至2018年1月在我院初次診斷和接受首次TACE治療的155例HCC患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[2]中HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初次診斷HCC和接受首次TACE患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他腫瘤病史；②曾接受生物靶向治療；③缺乏TACE治療前用于判斷Src的CT影像學(xué)資料；④未按照規(guī)范治療的隨訪患者。

155例患者排除既往有其他腫瘤病史、曾接受生物靶向治療、缺乏 TACE治療前用于判斷 Src的 CT 影像學(xué)資料、未按照規(guī)范治療隨訪患者共 57 例。最終納入分析患者98例，其中男65例，女33例。98例HCC患者中60例(61.22%)在接受首次TACE治療前已合并存在Src。詳見圖1。

圖1 患者納入排除情況

研究由課題組兩位高年資醫(yī)師共同完成患者病例資料的提取，采集納入患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)肝病原因、是否存在肝硬化、肝功Child-Pugh分級、腫瘤BCLC分期、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS)、是否合并糖尿病、是否合并心血管疾病、是否合并慢性腎病、甲胎蛋白(alpha-feto protein, AFP)、異常凝血酶原(de-gamma-carboxyl prothrombin，DCP)、CT影像學(xué)資料、TACE治療情況、術(shù)后隨訪記錄。

1.2 TACE治療

TACE適應(yīng)證、禁忌證、治療過程及觀察隨訪方案遵循《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療臨床實踐指南》[4]。常規(guī)TACE(conventional-TACE，cTACE)，灌注化療選擇5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)，隨后選擇多柔比星/表柔比星(多柔比星20～100 mg；表柔比星40～100 mg)與碘化油充分混合成乳劑，經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入進(jìn)行栓塞，應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使其去血管化。觀察到碘化油乳劑注射引起血流減慢后，注入少量聚乙烯醇顆粒栓塞劑(1～2 mL懸浮液)達(dá)到栓塞終點。

1.3 Src判斷標(biāo)準(zhǔn)

選擇患者接受TACE治療前4周內(nèi)平掃CT影像用于骨骼肌量測定。在第3腰椎水平橫截面根據(jù)CT值(-29～150 HU)計算骨骼肌(包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌)質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)，Src在男性和女性診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]選擇為SMI分別低于40.31和30.88 cm2/m2。

1.4 觀察指標(biāo)

患者首次接受TACE治療至疾病進(jìn)展時間(time to progress, TTP)和患者總生存時間(overall survive, OS)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況

兩組年齡、性別、基礎(chǔ)肝病情況、肝功能Child-Pugh評分、腫瘤BCLC分級、合并糖尿病、合并心血管疾病、合并慢性腎功不全、治療前血AFP、血DCP水平方面均無顯著性差異(P>0.05)。Src組BMI低于無Src組(P=0.001)，ECOG-PS評分高于無Src組(P=0.027)，見表1。

表1 納入患者一般情況

2.2 TACE治療和隨訪情況

納入分析的98例患者中,有11例在接受首次TACE治療后報告存在持續(xù)低熱、食欲減退和肝功損害，均在2周內(nèi)改善，沒有與TACE相關(guān)死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。根據(jù)患者耐受情況和對治療反應(yīng)進(jìn)行后續(xù)TACE治療，無Src組患者接受TACE治療次數(shù)和觀察隨訪時間顯著多于Src組患者(均P=0.001)，見表2。

表2 TACE治療和隨訪情況

2.3 TTP和OS

觀察期間87例(88.78%)患者發(fā)生死亡，其中71例(81.61%)死亡與肝臟疾病相關(guān)。接受TACE治療的HCC患者中位TTP為6.50(5.0,11.0)個月，中位OS期為11.00(7.00,14.00)個月。98例患者在接受首次TACE治療后3、6、12、18、24個月兩組患者腫瘤無進(jìn)展比例分別為88.78%、50.00%、16.33%、4.08%、4.08%；3、6、12、18、24個月總生存率分別為96.94%、78.57%、36.73%、15.31%、11.22%。兩組患者TTP和OS存在顯著性差異(P均<0.000 1)，見圖2、圖3。

圖2 兩組TTP Kaplan-Meier曲線比較

圖3 兩組OS Kaplan-Meier曲線比較

2.4 首次TACE術(shù)前結(jié)局相關(guān)危險因子

在Cox比例風(fēng)險回歸模型下采用單因素與多因素回歸分析術(shù)前與TACE治療后OS相關(guān)預(yù)測因子。單因素分析提示治療前BMI<25 kg/m2、Src存在、HBV或HCV病毒性肝病基礎(chǔ)、BCLC分級C級、ECOG-PS評分≥2分、治療前AFP>400 μg/L與TACE治療后OS不佳相關(guān)，見表3。篩選BMI、治療前Src、肝病原因、BCLC分級、ECOG-PS評分、血AFP水平進(jìn)入多因素分析，顯示治療前Src(HR：2.265，95%CI：1.350～3.800；P=0.002)、腫瘤BCLC分級C級(HR：1.627，95%CI：1.044～2.534；P=0.031)、ECOG-PS評分≥2分(HR：1.811，95%CI：1.050～3.125；P=0.033)、治療前AFP>400 μg/L(HR：1.867，95%CI：1.198～2.911；P=0.006)可以作為TACE治療的獨立危險因子，見表4。

表3 TACE治療相關(guān)危險因子Cox單因素分析

3 討論

Src是慢性肝臟疾病和腫瘤常見合并癥，報道稱14%～78%等待肝移植的慢性肝病成年患者存在Src[15]，11%～45%的HCC患者存在Src[13]，其發(fā)生受年齡、性別、營養(yǎng)攝入、肝功能減退、腫瘤消耗等諸多原因影響[16]。Src在HCC預(yù)后中扮演的角色正在受到越來越多的重視：Src與初次診斷HCC患者生存預(yù)后獨立相關(guān)[11]；在接受根治性外科手術(shù)患者，術(shù)前Src是腫瘤復(fù)發(fā)與死亡獨立危險因子[12]；在接受索拉非尼生物靶向治療和接受射頻消融術(shù)HCC患者中也有類似結(jié)論[17-18]。然而Src是否能作為TACE治療生存效果的預(yù)測因子，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識。

常用TACE療效預(yù)測因子包括肝功能儲備狀態(tài)、腫瘤分期、血AFP水平等[19]，本研究探討了Src與首次接受TACE治療HCC患者生存預(yù)后可能的聯(lián)系。從本研究中可以看到，首先，進(jìn)展期HCC患者Src發(fā)病率高，進(jìn)入本回顧性分析的98例患者中61.22%在首次接受TACE治療前即已合并Src。雖然該數(shù)據(jù)略高于前述部分文獻(xiàn)報道[11,13,20]，但與接受生物靶向治療和接受射頻消融術(shù)HCC患者研究數(shù)據(jù)相近[17-18]，這可能是由于研究群體選擇為失去外科手術(shù)機會進(jìn)展期HCC，也從另一方面提示臨床工作者需要對本類型患者營養(yǎng)狀況進(jìn)行關(guān)注。其次，除了腫瘤BCLC分級、ECOG-PS評分、血AFP水平與既往文獻(xiàn)[4,21-22]報道吻合的指標(biāo)以外，Src是TACE治療預(yù)后不佳強力的獨立預(yù)測因子。存在 Src 且接受 TACE 治療的 HCC 患者，出現(xiàn)預(yù)后不良的風(fēng)險是無 Src 患者的 2.265倍(95%CI： 1.350-3.800,P=0.002)。雖然之前也有研究認(rèn)為[23-24]TACE治療過程中骨骼肌量降低才是TACE治療生存結(jié)局欠佳的危險因素，而非治療前Src。但上述研究37%的患者入組時已接受過其他抗腫瘤治療，難以避免實體腫瘤缺血壞死的低熱、食欲減退等與Src、生存預(yù)后的混雜影響；并且治療后數(shù)月觀察SMI變化用于評估TACE效果，時效性相對滯后，臨床意義可能有限。而本研究選擇臨床中更常見的初次診斷的HCC患者，基于治療前信息對治療結(jié)局進(jìn)行預(yù)測分析，患者也無需反復(fù)接受放射照射檢查以評估SMI變化，對實踐可能更有幫助。同時，Src一方面可以為TACE治療效果和結(jié)局預(yù)測提供參考，通過MDT為患者選擇更合適的治療方案；另一方面，HCC患者肝硬化程度，腫瘤病理分型、BCLC分期、ECOG-PS狀態(tài)等一些和TACE療效有關(guān)的因素多是目前常規(guī)治療難以進(jìn)行干預(yù)的，而Src卻是一個通過醫(yī)學(xué)干預(yù)有可能得到改善的指標(biāo)。文獻(xiàn)報道[25-27]夜間加餐以增加營養(yǎng)素和能量供給、補充支鏈氨基酸活化雷帕霉靶蛋白途徑增加肌蛋白合成，以及補充維生素D對增加肌量和肌力有幫助；補充左旋肉堿可以通過活化胰島素樣生長因子-1/AKT/p70S6激酶途徑[28]，以及運動鍛煉的抗炎、抗氧化效果等對Src起到預(yù)防效果[29]。也許通過干預(yù)Src[30]，可能提升接受TACE治療HCC患者生存預(yù)后，這也為我們后續(xù)研究提供了思路，可以有待進(jìn)一步探索。

本研究中Src與TACE治療預(yù)后獨立相關(guān)的機制可能與炎癥、免疫、細(xì)胞因子有關(guān)[31-32]。有研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌丟失時，瘦素、腫瘤壞死因子α、白介素-6等脂肪炎癥因子水平增高，而肌細(xì)胞因子如IL-15水平降低，該變化對機體免疫系統(tǒng)起負(fù)性抑制作用，更容易出現(xiàn)感染和腫瘤進(jìn)展[33]；同時瘦素本身也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖而增加HCC的侵襲性[34]。當(dāng)然，Src本身也會造成患者體質(zhì)下降、功能和生活質(zhì)量減退，這也可以解釋納入研究兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)肝病情況、肝功能Child-Pugh評分、腫瘤BCLC分級、合并糖尿病、合并心血管疾病、合并慢性腎功不全、治療前血AFP、血DCP水平等基線指標(biāo)具有良好可比性，但兩組BMI和ECOG-PS存在差異。此外，資料中兩組患者隨訪觀察時間和TACE治療次數(shù)也存在差異，原因可能兩組患者TTP與OS不同有關(guān)。生存時間越長患者有更長的隨訪觀察時間，對腫瘤治療效果越好，腫瘤進(jìn)展越慢的患者有更多后續(xù)的TACE治療機會。這兩項指標(biāo)在患者首次接受TACE治療前不會對最終生存起到預(yù)測作用，故未將這兩項指標(biāo)納入分析。

本文研究也存在局限性。研究方案設(shè)計為回顧性分析，患者資料時間范圍覆蓋自2014年始，為避免混雜因素對結(jié)果造成干擾，納入均為接受cTACE患者，未涉及藥物洗脫微球 TACE(drug eluting beads-TACE，DEB-TACE)病人資料[35]。研究病例數(shù)相對較少、觀察時間相對較短，觀察期間患者中位TTP和OS略低于其他文獻(xiàn)報道[3-5]，這可能與資料覆蓋時間范圍較廣、嚴(yán)格選擇失去手術(shù)機會進(jìn)展期患者、未納入DEB-TACE和生物靶向治療患者有關(guān)。但在中位時間10.7個月的觀察期內(nèi)，95.92%的患者出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展，88.78%出現(xiàn)了臨床結(jié)局，故本研究結(jié)果仍具有價值。

綜上所述，相當(dāng)部分HCC患者首次接受TACE治療前已合并存在Src。Src是TACE治療總體生存欠佳的獨立危險因素，可以作為HCC患者接受TACE治療預(yù)后的預(yù)測因子。是否能將干預(yù)Src作為改善TACE臨床結(jié)局的治療策略可以有待進(jìn)一步研究證實。