孫煥煥，李培杰，馬富權，師文，王云，張嬌嬌，李偉之

原始神經外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors，PNET)是一種具有神經外胚葉分化特點的高度惡性小圓細胞腫瘤，隸屬于尤文氏肉瘤，根據發(fā)生的部位可分為中樞性(cPNET)和外周性(pPNET)兩種[1]。pPNET發(fā)病率極低，約占全身各部位軟組織肉瘤的1%，文獻報道可見于腎臟、胰腺、前列腺、睪丸或女性生殖系統(tǒng)[2-6]，但肝臟PNET文獻報道極少。近年來國外內間斷有肝臟PNET個案報道，但仍缺乏系統(tǒng)性研究，對于其診斷、治療等都在摸索階段。西安交通大學第一附屬醫(yī)院消化內科于2020年3月收治1例乳腺轉移至肝臟的PNET患者，結合相關文獻復習，對本病的臨床特點、診斷、治療及預后做初步的探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，女，48歲，因“間斷上腹脹痛2月”于2020年3月7日第一次入住西安交通大學第一附屬醫(yī)院消化內科。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體：心肺查體未見明顯異常。腹平軟，右上腹可觸及不規(guī)則腫塊，下緣距肋緣約10 cm(右鎖骨中線)，質稍硬，活動度差，輕壓痛，無反跳痛，脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，Murphy征陰性，腸鳴音未見異常，移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)、傳染指標、腎功、心肌酶、凝血均陰性。肝功：AST、ALT、TBIL、ALB正常，GGT：68 U/L、ALP：128 U/L。腫瘤標志物：AFP、CEA、CA199陰性，NSE：99.440 ng/mL、Ca-724：15.220 U/mL、Ca-125：46.5 U/mL。胸部+全腹部+盆腔增強CT：肝頂及肝左葉腫塊，邊緣持續(xù)強化，考慮腫瘤性病變，門脈左支瘤栓形成，肝左葉及肝右后葉膽管擴張，其他臟器未見明顯占位性病變，見圖1。遂行B超引導下肝臟穿刺活檢，病理提示：小條狀肝組織內小圓細胞惡性腫瘤浸潤；免疫組化：CK病灶(+)，CD56(+)，CgA病灶(+)，Syn(+)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，Ki67(+80%)，LCA(-)，CD99(+)，F(xiàn)li-1(病灶+)。結合免疫組化提示PNET，見圖2。術前診斷：肝臟原始神經外胚層腫瘤(BCLC C期)，于2020年3月23日行載藥微球肝動脈化療栓塞術(drug-eluting beads transcatheter arterial chemoembolization，D-TACE)，右側腹股溝消毒局麻后，右側股動脈Seldinger穿刺成功后沿導絲送入5F動脈鞘管，并沿鞘管及導絲送入5FRH導管人腹腔干動脈及肝總動脈；高壓注射造影，見肝左葉及肝右前葉巨塊型腫瘤病灶染色，并可見增粗紊亂不規(guī)則腫瘤血管；換用微導管，依次超選至腫瘤供血動脈，并用罌粟乙碘油20 mL+洛鉑50 mg混懸液、300～500 μm載藥微球1支加載70mg吡柔比星栓塞腫瘤血管，透視下見碘油沉積良好，再次造影見腫瘤染色基本消失。見圖3。術后1周再次入院，查體發(fā)現(xiàn)右乳腺外上限可觸及一大小約(3×2)cm腫塊，質硬，活動度差，無壓痛，行PET-CT：右乳外上限可見一類圓形結節(jié)影，核素濃聚，肝臟腫瘤仍有存活，見圖4。遂行右乳結節(jié)活檢，免疫組化：CK弱(+)，Vim(-)，CD99(+)，CD56(+)，CgA病灶(+)，Syn(+)，F(xiàn)li-1(病灶+)，LCA(-)，GFAP(-)，S100(-)，Ki67(+70%)；病理診斷：小圓細胞惡性腫瘤，符合PNET，與肝穿刺活檢切片對比，提示同源性，見圖2。修正診斷：乳腺原始神經外胚層腫瘤，肝臟轉移瘤?；颊?020年5月6日行第二次D-TACE。2020年6月19日出現(xiàn)黃疸，行腹部增強CT提示：肝轉移瘤，門靜脈癌栓形成，肝內膽管明顯擴張(左側1.0 cm、右側0.8 cm)，膽總管截斷，雙腎轉移瘤，見圖5，于2020年6月24日行經皮經肝膽道支架植入術+外引流。2020年7月患者因肝衰竭、腎功能不全死亡。

圖1 肝臟CT：A平掃示肝頂及肝左葉軟組織腫塊(紅色箭頭)，部分融合；B增強示腫塊持續(xù)不均勻強化，考慮腫瘤性病灶

圖2 組織學和免疫組化染色：A肝臟穿刺標本鏡下示瘤細胞成短梭形、小圓形，瘤細胞排列成密集巢狀(×40，HE)；B肝臟穿刺標本鏡下示CD99陽性(×20，CD99)； C肝臟穿刺標本鏡下示Fli-1 陽性(×20，F(xiàn)li-1)；D乳腺穿刺標本鏡下示瘤細胞成短梭形、小圓形，瘤細胞排列成密集巢狀(×40，HE)

圖3 載藥微球肝動脈化療栓塞術：A造影下可見腹腔干動脈及肝總動脈；B高壓注射造影，見肝左葉及肝右前葉巨塊型腫瘤病灶染色，并可見增粗紊亂不規(guī)則腫瘤血管；C換用微導管，依次超選至腫瘤供血動脈，栓塞腫瘤血管，透視下見碘油沉積良好，再次造影見腫瘤染色基本消失

1.2 文獻獲取

通過檢索Pubmed、Europe PMC、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫(CBM Web)、中國知網(CNKI)、萬方數(shù)據知識服務平臺和維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)(VMIS)多家數(shù)據庫，檢索關鍵詞為“原始神經外胚層腫瘤”、“primitive neuroectodermal tumors”、“肝臟”、“l(fā)iver”和“hepatic”，查找范圍為1980年1月至2020年11月。對初篩結果剔除重復文獻及資料不全文獻后收集其流行病學資料、臨床病理特點、治療方案及預后等。相關檢索收集工作由2位中級職稱臨床醫(yī)生獨立完成，如意見不統(tǒng)一則由第三位高級職稱臨床醫(yī)生參與討論后決定。

圖4 PET-CT：A右乳外上象限結節(jié)，葡萄糖代謝增高，考慮惡性病變；B肝內混雜密度影，部分葡萄糖代謝增高，考慮腫瘤仍有存活。

圖5 CT: 肝右葉肝頂、肝左葉及肝右葉軟組織腫塊，部分融合，碘油沉積；雙腎腫大，內多發(fā)環(huán)形強化結節(jié)，考慮轉移瘤

1.3 統(tǒng)計學分析

采用 SPSS 21.0 軟件(IBM)進行數(shù)據的管理及統(tǒng)計分析，計量資料以中位值(最小值，最大值)表示，計數(shù)資料以n(%)表示。

2 結果

檢索相關文獻，僅可見個案報道，連同本例，總共8例(表1)，其中6例原發(fā)于肝臟，2例為肝臟轉移瘤。8例患者中，男3例，女5例，中位年齡38.5(18～66)歲，病變直徑10(6～21)cm。其中6例均因上腹部脹痛發(fā)病，1例因診斷“乙肝”進一步行影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位；1例產后5 d出現(xiàn)高熱，考慮“肝膿腫”，經B超引導下穿刺活檢確診肝臟PNET，追問病史3年前曾診斷右眼眶PNET，行外科手術聯(lián)合放化療，其后恢復可。所有病例均由病理確診，其中免疫組化CD99陽性率(6/8)75%，1例陰性，1例不確定。所有患者在確診后行外科手術、放化療或者肝動脈化療栓塞術，其中4例死亡，3例確診后很快出現(xiàn)遠處轉移，結局不詳，1例經過43周化療，肝臟腫瘤縮小，隨訪1年恢復可，后續(xù)不詳。

3 討論

PNET是一種具有神經外胚葉分化特點的高度惡性小圓細胞腫瘤，屬于罕見病，可在各個年齡段發(fā)病，以35歲以下多見，男性發(fā)病率高于女性[2, 13]。本文研究顯示，發(fā)病中位年齡38.5歲，男性占比37.5%，這可能與我們樣本量少相關。PNET根據發(fā)生的部位可分為cPNET和 pPNET兩種。pPNET絕大多數(shù)發(fā)生在軀干及軟組織，主要臨床表現(xiàn)為生長迅速并伴有疼痛的腫塊，以及腫塊所引起的壓迫癥狀。納入的患者大多數(shù)前期無明顯臨床癥狀，后期表現(xiàn)為間斷的上腹部脹痛，從而行影像學檢查提示肝臟巨大占位，且大多數(shù)已經存在肝內轉移。我們中心納入的該例患者，經典的血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA199均正常，CA125及CA724輕度升高，NSE升高約6倍，但受限于資料不全，NSE是否對于pPNET有意義，需要進一步臨床驗證。

腹部PNET臨床表現(xiàn)及CT、MRI表現(xiàn)無明顯特征，腹部PENT CT及MRI表現(xiàn)為體積較大、呈浸潤性生長的軟組織腫塊，密度不均，常見壞死囊變，無鈣化，增強后不均勻強化，可見間隔及網格狀強化[14]。原發(fā)性肝細胞癌常在肝硬化的基礎上發(fā)病，增強方式為“快進快出”，易累及門脈，血清腫瘤標志物AFP升高。膽管細胞癌腫塊所在肝葉萎縮，血清腫瘤標志物CA199常升高，增強方式為“慢進慢出”。肝膿腫伴有特征性臨床癥狀，血清腫瘤標志物大多陰性，典型肝膿腫為均勻低密度病灶，內無更低密度區(qū)，增強掃描膿腫壁可見明顯強化，壁光滑，壁周見水腫帶，呈雙環(huán)征或三環(huán)征[12]。

肝臟PNET與間葉組織來源的腫瘤，如血管肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤等鑒別困難，需依賴病理及免疫組化。病理診斷標準：①光鏡下見H-W菊形團(瘤細胞排列成密集巢狀，呈菊形團)[15]；②免疫組化染色有至少2種以上神經標記物表達陽性，如CD99、 Syn、NSE、S-100、Vimentin等，同時淋巴細胞共同抗原(LCA)和肌源性標記物(Myo)均為陰性，結合電鏡檢查細胞漿內含有神經內分泌顆粒[16]。CD99 是診斷PNET 的敏感指標，但特異性差，在其他具有小圓細胞形態(tài)的腫瘤中也呈陽性，例如淋巴瘤、間葉細胞軟骨肉瘤、小細胞骨肉瘤、滑膜肉瘤等[17]，我們研究中CD99陽性率也只有75%。除CD99 之外，F(xiàn)Li-1是ETS基因家族成員[18]，其作為原癌基因，編碼一組轉錄因子，因此通常建議聯(lián)合CD99和FLi-1診斷 PNET，兩者的聯(lián)合是最敏感和特異的檢測方法[19]。

表1 肝臟原始神經外胚層腫瘤臨床特點

PNET 惡性程度非常高，易復發(fā)和轉移，預后較差，張鳳春等[20]報道的126例pPNET患者的1年、3年、5年生存率分別為54.8%、15.9%、3.2%。病灶局限者，首選手術治療，但pPNET早期即可發(fā)生局部淋巴結與遠處組織器官轉移，單一的治療方式(如手術切除、放療、化療)臨床效果有限，目前仍推薦手術+化療+放療的綜合治療方案[21]。本文納入的患者中確診后4例死亡，3例很快遠處轉移，結局不詳。其中1例患者接受43周交替VAC(長春新堿，阿霉素、環(huán)磷酰胺)/IE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)化療，隨訪1年病灶縮小[2]；另外1例在3年前曾診斷眼眶PNET，接受了外科手術以及聯(lián)合放化療，術后恢復可，并在2年后順利妊娠，生產后發(fā)現(xiàn)肝臟轉移瘤[7]。因此，全身化療可能PNET有一定的效果，但仍需大樣本臨床研究進一步佐證。

綜上所述，肝臟PNET是一種罕見的腫瘤，臨床表現(xiàn)無特異性，其診斷需結合影像學、組織病理和免疫組化檢查，預后較差，目前尚無標準的治療方案，全身化療(VAC/IE)治療有一定的效果。本研究為小樣本回顧性研究，尚需大樣本臨床研究來完善結論，從而進一步指導臨床。