陳建玲

威海市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 264400

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是神經(jīng)內(nèi)科較多見的因腦血供障礙所致的腦部病變，其在中老年人群中有較高的發(fā)病率。ACI 發(fā)病率、病殘率、病死率均較高，這給患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前，抗凝治療是ACI 主要且有效的治療方法，但對于錯過最佳溶栓時機(jī)和存在溶栓禁忌的患者，其實(shí)際抗凝有效率并不高，因此盡可能挽救血半暗帶區(qū)內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞，并恢復(fù)其調(diào)節(jié)功能是治療的關(guān)鍵。阿加曲班是一種選擇性凝血酶抑制劑，能可逆性結(jié)合凝血酶的催化位點(diǎn)，可直接抑制凝血酶的催化和誘導(dǎo)反應(yīng)，從而發(fā)揮抗凝作用［1］，因此用于急性腦梗死治療可獲得較好的療效。銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏葉提取物制成的復(fù)方制劑，其有效成分為銀杏總黃酮與雙嘧達(dá)莫，其已廣泛應(yīng)用于臨床冠心病、心絞痛、腦梗死等疾病的治療［2］。然而，阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療ACI 的研究較為少見。因此，本研究對60 例ACI 患者給予阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療，觀察患者的血管內(nèi)皮功能及炎癥反應(yīng)狀態(tài)的變化，以探討兩藥合用對ACI的治療機(jī)制及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年9 月至2018 年8 月期間在本院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的ACI患者120例。（1）選擇標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2014》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②均經(jīng)影像學(xué)檢查提示為單一梗死灶，且病灶與定位體征相一致，無腦出血、腦占位情況；③初次發(fā)病或復(fù)發(fā)但初次發(fā)病未遺留神經(jīng)功能缺損者；發(fā)病到入院時間為72 h 內(nèi)，均未接受抗凝治療，存在較典型神經(jīng)缺損體征；④未用他汀類、抗炎藥及免疫抑制劑；⑤GCS 昏迷評分≥15分；⑥對本研究所用藥物無過敏史；⑦知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡低于18歲或大于85歲：②合并出血性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、消化道潰瘍、惡性腫瘤、近2 周內(nèi)感染及嚴(yán)重肝腎功能不全：③孕婦及哺乳期婦女。根據(jù)患者入院順序進(jìn)行編號，單號者納入聯(lián)合組，雙號者納入對照組，每組60 例。聯(lián)合組男37 例，女23 例；年齡范圍為20～83 歲，年齡（64.1±3.2）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍為19～31 kg/m2，BMI（25.6±3.7）kg/m2；高血壓23 例，冠心病14 例，糖尿病7例；發(fā)病時間范圍為5～58 h，發(fā)病時間（19.4±2.7）h。對照組男35 例，女25 例；年齡范圍為19～84 歲，年齡（64.7±3.8）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍為20～32 kg/m2，BMI（25.9±3.9）kg/m2；高血壓21 例，冠心病16 例，糖尿病8 例；發(fā)病時間范圍為4～59 h，發(fā)病時間（19.7±3.0）h。

1.2 方法 所有患者入院后給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、控血糖、降壓、調(diào)脂等治療。對照組同時加阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050918，20 ml∶10 mg/支）治療，第1、2 d，阿加曲班注射液60 mg加入生理鹽水500 ml中，以輸液泵靜脈滴注；第3、4、5 d，阿加曲班注射液10 mg加入生理鹽水100 ml 中，以輸液泵靜脈滴注3 h 內(nèi)完成，每日2次；第6、7、8、9、10 d，阿加曲班注射液10 mg加入生理鹽水100 ml中，以輸液泵靜脈滴注3 h 內(nèi)完成；1 次/d。聯(lián)合組除了對照組的治療措施外另加銀杏達(dá)莫注射液（湖北民康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H42022870，10 ml/支）治療，30 ml 銀杏達(dá)莫注射液加入250 ml生理鹽水中，靜脈滴注，1次/d。兩組阿加曲班治療時間均為10 d，其他措施均治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo) 對比兩組患者治療前后血清炎癥因子［腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）］、血管內(nèi)皮功能［一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）］變化情況。分別于治療前、治療后采集患者空腹肘部靜脈血5 ml，置于抗凝采血試管中，于4℃下離心10 min，獲得血清后用EP 管保存于-70℃低溫冰箱中待測。TNF-α、IL-6、hs-CRP 均采用ELISA 法測定，試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)操作均在日立7170 全自動生化分析儀上完成，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。NO 采用硝酸還原酶法檢測，ET-1 采用放射免疫法檢測，試劑盒均購自上海酶研生物科技有限公司。FMD 采用美國惠普5500 彩色超聲診斷儀檢測，檢測方法：囑患者檢測前停用擴(kuò)血管藥12 h 以上，檢查時患者平臥10 min，在測出肱動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0）后，進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，用血壓計袖帶包扎肱動脈遠(yuǎn)端，充氣加壓至300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持4 min 后放氣，在60～90 s間測出肱動脈內(nèi)徑（D1），F(xiàn)MD=（D1-D0）/D0×100%［4］。

1.4 療效評定和安全性評估 （1）分別在治療前、治療后對患者的神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）及日常生活能力（Barthel 指數(shù)）進(jìn)行測定［5］，根據(jù)治療前后NIHSS、Barthel 指數(shù)變化進(jìn)行療效評定：①基本痊愈：NIHSS 減少91%～100%，病殘等級0 級；②顯著進(jìn)步：NIHSS 減少46%～90%，病殘等級1～3 級：③進(jìn)步：NIHSS 減少18%～45%：④無效：NIHSS 減少0%～17%或NIHSS 較治療前增加；⑤死亡。總有效率是將基本痊愈、顯著進(jìn)步及進(jìn)步之和除以總病例數(shù)。（2）記錄患者治療期間的血尿常規(guī)、肝腎功能異常情況，觀察患者全身皮膚有無瘀斑瘀點(diǎn)、便血、尿血等其他不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級資料用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化情況比較治療前，聯(lián)合組與對照組的血清NO、ET-1含量及FMD 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的NO、FMD 水平均明顯高于對照組（均P＜0.05），ET-1 水平明顯低于對照組（P＜0.05），具體見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較 治療前，聯(lián)合組與對照組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后均明顯下降（均P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP 含量均明顯低于對照組（均P＜0.05），具體見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組的總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療安全性比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表1 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化情況比較（ ± s）

表1 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化情況比較（ ± s）

組別對照組聯(lián)合組t值P值n NO（μmol/L）治療前51.3±14.9 49.6±14.8 0.627 0.532 60 60治療后54.8±12.5 61.6±12.9 2.932 0.004 ET-1（ng/L）治療前80.2±12.6 79.5±11.3 0.320 0.749治療后75.8±12.4 70.8±10.5 2.384 0.019 FMD（%）治療前8.4±1.1 8.5±1.3 0.455 0.650治療后8.6±1.0 10.7±1.4 9.455＜0.001

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較（ ± s）

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較（ ± s）

組別對照組聯(lián)合組t值P值n TNF-α（μg/L）治療前4.8±1.4 4.7±1.3 0.405 0.686 hs-CRP（mg/L）治療前7.0±1.6 6.9±1.5 0.353 0.724治療后3.5±1.2 2.2±0.9 6.713＜0.001 IL-6（ng/L）治療前33.9±7.7 35.8±7.5 1.369 0.174治療后12.7±5.3 9.4±4.2 3.780＜0.001 60 60治療后6.3±1.5 4.2±1.3 8.195＜0.001

表3 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

ACI 的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙在ACI 發(fā)生和進(jìn)展過程中起著重要作用。血管內(nèi)皮是介于血管平滑肌與循環(huán)血之間的一種生理屏障，它通過分泌一些血管活性物質(zhì)來維持組織灌流，這些血管活性物質(zhì)主要有NO、ET-1 和血管緊張素等，其中NO、ET-1 是一對重要因子，NO 由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化而來，具有舒血管、抗氧自由基、抑制血小板聚集和單核細(xì)胞的黏附等生理效應(yīng)，另外，NO可介導(dǎo)炎癥損傷，參與了腦梗死的發(fā)生和進(jìn)展過程，其水平高低與病情密切相關(guān)；ET-1由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，可通過促進(jìn)白細(xì)胞浸潤及黏附而引起級聯(lián)炎癥反應(yīng)，其水平升高可減弱血管內(nèi)皮依賴性舒張功能。生理情況下，NO、ET-1處于動態(tài)平衡狀態(tài)中；缺血、缺氧等因素可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使NO下降及ET-1升高，打破原來的NO/ET-1比例平衡狀態(tài)，從而刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動脈粥樣硬化（AS）形成和進(jìn)展［6］。AS 屬全身動脈血管性疾病之一，因此FMD 檢測可替代腦動脈檢測。FMD 是一種無創(chuàng)評價血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)，其值越低代表血管內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，ACI 患者入院時NO 水平較低，ET-水平較高，F(xiàn)MD值較低，說明ACI患者存在不同程度的內(nèi)皮功能障礙。

炎性反應(yīng)在AS 的發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，且與AS斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，也是ACI 進(jìn)展的一個病理過程。血管內(nèi)皮功能損傷時，血管壁黏附著大量的炎性細(xì)胞并釋放大量的炎癥因子，促進(jìn)AS 的形成和進(jìn)展［7］。缺血情況下大量的促炎因子誘發(fā)了炎性級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腦神經(jīng)的缺血性損傷［8］。本組120 例ACI 患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平均處于高水平狀態(tài)，提示炎性反應(yīng)也是ACI 發(fā)生和進(jìn)展的一個重要機(jī)制。

根據(jù)上述ACI 發(fā)生的兩個機(jī)制可知，積極改善患者的血管內(nèi)皮功能及減輕炎癥反應(yīng)對改善ACI 預(yù)后有積極意義。然而，目前臨床常規(guī)的抗凝治療存在較多的禁忌證，適用性較差，易致再灌注損傷的發(fā)生，極大地影響療效。因此，合理有效治療方法對ACI療效的提高顯得格外重要。

阿加曲班是一種單價低分子直接凝血酶抑制劑，可與凝血酶催化位點(diǎn)發(fā)生可逆性結(jié)合而滅活凝血酶，但對其他絲氨酸蛋白酶并無抑制作用［9］，阿加曲班還有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管收縮、減輕炎癥反應(yīng)等作用，這是因?yàn)椋海?）凝血酶誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化，上調(diào)炎性黏附因子表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)；（2）凝血酶可通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖參與AS 的發(fā)生進(jìn)展過程；（3）凝血酶通過與血小板表面的凝血酶受體結(jié)合，促使血小板活化。正是凝血酶的上述作用，阿加曲班在抑制凝血酶活性的同時也抑制了血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)［10］。

銀杏達(dá)莫注射液為銀杏葉提取物，其主要成分為銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯和銀杏總黃酮，銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯具有拮抗血小板活化因子（PAF）的作用，而PAF 參與了腦梗死的發(fā)生和進(jìn)展過程［11］。有研究指出，銀杏內(nèi)酯是天然PAF 受體拮抗劑，并有改善微循環(huán)和葡萄糖代謝等作用［12］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯可減輕大鼠海馬神經(jīng)元的損傷［13］。銀杏總黃酮是有效的氧自由基清除劑，進(jìn)而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，故對腦神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用［14］。

基于上述藥物的作用，本研究對聯(lián)合組ACI 患者采用銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合阿加曲班治療，并與單純銀杏達(dá)莫注射液治療進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的內(nèi)皮功能指標(biāo)及炎性反應(yīng)指標(biāo)均明顯改善，但聯(lián)合組改善程度更大，臨床療效也得到明顯提升，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，表明除阿加曲班本身具有抗凝作用外，還具有改善血管內(nèi)皮功能及減輕炎癥反應(yīng)的作用，但聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療后，ACI 患者的血管內(nèi)皮功能和炎性反應(yīng)獲得更明顯地改善，從而促進(jìn)腦神經(jīng)功能的恢復(fù)。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療ACI，在獲得抗凝治療效果的同時能更有效地改善患者的血管內(nèi)皮功能及炎癥反應(yīng)狀態(tài)，提高整體療效，安全可靠。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。