李曉 陳潔 李燦楦 林晏廷 徐爭(zhēng)光

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，廣州 510632

通信作者：陳潔，Email：568161322@qq.com

腎結(jié)石是一種常見的泌尿系統(tǒng)疾病，每千名成年人每年發(fā)生8例［1］。在最近的十幾年中，由于醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)療器械儀器的小型化，腎結(jié)石疾病在治療方式上發(fā)生了巨大變化。其中經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)（percutaneous nephrolithotomy，PCNL）具有高的結(jié)石清除率，手術(shù)時(shí)間相對(duì)于傳統(tǒng)手術(shù)短［2］。其較高的無結(jié)石率伴隨著更多的并發(fā)癥，現(xiàn)在可以通過縮小操作通道來減少并發(fā)癥［3-5］。另一方面輸尿管軟鏡通過逆行腎內(nèi)治療腎結(jié)石，即輸尿管軟鏡碎石取石術(shù)（flexible ureteroscopy lithotripsy，F(xiàn)URS），比傳統(tǒng)開放以及經(jīng)皮腎鏡對(duì)腎臟及機(jī)體損害較小，更為安全，但在腎結(jié)石的治療效果中不盡人意，近些年現(xiàn)代輸尿管鏡不斷改進(jìn)不斷優(yōu)化，F(xiàn)URS 也被頻繁地用于較大腎結(jié)石PCNL 的替代治療［6］。而對(duì)FURS 與PCNL 在治療單發(fā)腎結(jié)石中，F(xiàn)URS是否優(yōu)于PCNL 仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究通過meta 分析比較FURS與PCNL在治療單發(fā)腎結(jié)石中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：輸尿管軟鏡與經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)治療＜4 cm 單發(fā)腎結(jié)石的隨機(jī)對(duì)照臨床研究（randomized controlled trials，RCT）；②研究對(duì)象：經(jīng)影像學(xué)檢查泌尿系B 超、CT、KUB 等確診為結(jié)石＜4 cm 單發(fā)單個(gè)腎結(jié)石的患者且年齡＞17 歲；③干預(yù)措施：對(duì)照組為經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)治療腎結(jié)石，輸尿管軟鏡治療腎結(jié)石為試驗(yàn)組；④手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、結(jié)石清除率、并發(fā)癥等為結(jié)局觀察指標(biāo)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①輸尿管軟鏡與經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)治療腎結(jié)石的非隨機(jī)對(duì)照臨床研究；②文獻(xiàn)資料差，不能提取相應(yīng)數(shù)據(jù)和結(jié)果；③會(huì)議文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)道、meta分析等；④多發(fā)結(jié)石，雙腎結(jié)石，輸尿管結(jié)石，單腎多發(fā)結(jié)石，≥4 cm單發(fā)腎結(jié)石；⑤研究對(duì)象為孕婦、馬蹄腎、嚴(yán)重心肺功能不全或伴有手術(shù)禁忌證的患者等；⑥研究相似的文獻(xiàn)，選擇近期、質(zhì)量更好或有更詳盡數(shù)據(jù)的進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；⑦無法獲取原文的研究。

1.2 檢索策略 這項(xiàng)meta 分析使用Cochrane Library、Embase、PubMed 三大權(quán)威數(shù)據(jù)庫。研究關(guān)于2010 年1 月1 日至2020 年4 月17 日比較輸尿管軟鏡和經(jīng)皮腎鏡處理腎結(jié)石的所有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）。搜索策略以PubMed 為例：1.研究對(duì)象：腎結(jié)石，檢索 詞 為Kidney Calculi［Mesh］or Calculi，Kidney［Title/Abstract］ or Calculus，Kidney［Title/Abstract］ or Kidney Calculus［Title/Abstract］or Nephrolith［Title/Abstract］ or Renal Calculus［Title/Abstract］ or Kidney Stones［Title/Abstract］or Kidney Stone［Title/Abstract］or Stone，Kidney［Title/Abstract］or Stones，Kidney［Title/Abstract］or Renal Calculi［Title/Abstract］or Calculi，Renal［Title/Abstract］or Calculus，Renal［Title/Abstract］；2.干預(yù)措施：輸尿管軟鏡碎石取石術(shù)，檢索詞為Flexible ureteroscopic lithotripsy［Title/Abstract］or Retrograde intrarenal surgery［Title/Abstract］or flexible ureteroscope［Title/Abstract］or FURL［Title/Abstract］or FURS［Title/Abstract］or RIRS［Title/Abstract］；3.對(duì)照 措施：經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)，檢索詞為Percutaneous nephrolithotripsy or PCNL；4.研究方法：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索詞 為placebo［Title/Abstract］or randomized［Title/Abstract］or randomized controlled trial［Publication Type］；5. 時(shí) 間 為2010 年1 月1 日至2020 年4 月17 日。最后進(jìn)行布爾邏輯符“AND”進(jìn)行組合。前兩位作者獨(dú)立完成了審閱過程，后四位作者以共識(shí)的方式仲裁數(shù)據(jù)中提取的分歧。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 本研究全部為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)說明以下偏倚情況：選擇偏倚、結(jié)果偏倚、檢測(cè)偏倚、發(fā)表偏倚、失訪偏倚以及其他偏倚。

1.4 數(shù)據(jù)的提取與統(tǒng)計(jì)分析 從排除標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)中收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，其數(shù)據(jù)包括結(jié)石清除率、并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間，住院時(shí)間。如果未報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），無法從可用數(shù)據(jù)中計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差，我們通過郵件請(qǐng)作者提供數(shù)據(jù)。所有的meta 分析均使用Review Manager軟件（RevMan v.5.3，Cochrane Collaboration，牛津，英國(guó)）進(jìn)行，以評(píng)估總體結(jié)果。為了評(píng)估二類分變量，我們選擇了風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）；對(duì)于連續(xù)參數(shù)，使用加權(quán)平均差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化的平均差來評(píng)估。報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)比RR 和平均差MD 都有95%的置信區(qū)間（confidence intervals，CI）。匯集效應(yīng)通過Z 檢驗(yàn)確定，并將統(tǒng)計(jì)學(xué)差異定義為P＜0.05。研究之間的異質(zhì)用Cochrane卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估。當(dāng)異質(zhì)性證據(jù)存在時(shí)（P＜0.10且I2＞50%），需用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯集并進(jìn)行亞組分析。當(dāng)沒有異質(zhì)性證據(jù)時(shí)，使用固定效應(yīng)模型。使用RevMan v.5.3生成漏斗圖以評(píng)估已發(fā)表的文獻(xiàn)，篩選發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的流程及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 通過上述搜索策略在PubMed、Embase、Cochrane 圖書館3 個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索，可以獲取相關(guān)文獻(xiàn)105 篇，剔除41 篇重復(fù)文獻(xiàn)，經(jīng)過標(biāo)題、摘要初步篩選后得文獻(xiàn)49 篇，然后通過對(duì)文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)可得到5篇RCT 研究［2，7-10］，具體過程如圖1。對(duì)于文獻(xiàn)的質(zhì)量，使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)有“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”和“低風(fēng)險(xiǎn)”，具體結(jié)果如圖2。

2.2 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 5 項(xiàng)研究符合條件的患者共808 例，F(xiàn)URS 組：417 例，PCNL 組：391 例，納入研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 結(jié)石清除率 在納入文獻(xiàn)的5 個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)中包括結(jié)石清除率的研究，關(guān)于結(jié)石清除率研究進(jìn)行相關(guān)的異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)I2＝0%，并且P＝0.74，提示這項(xiàng)研究的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。故其評(píng)估采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：PCNL 組比FRUL 組的結(jié)石清除率高（RR＝0.92；95%CI 0.87～0.98；P＝0.004），具體結(jié)果如圖3。本次研究的發(fā)表偏倚情況可通過繪制漏斗圖觀察，根據(jù)其漏斗圖（圖4）可知各文獻(xiàn)發(fā)表分布在效應(yīng)值周圍，大致對(duì)稱，發(fā)表無明顯偏倚。

圖1 檢索及篩選文獻(xiàn)流程

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 FURS組與PCNL組的結(jié)石清除率森林圖

圖4 FURS組與PCNL組的結(jié)石清除率漏斗圖

2.3.2 住院時(shí)間 在納入文獻(xiàn)的5 個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)中還包括住院時(shí)間的研究，現(xiàn)對(duì)住院時(shí)間研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)I2＝99%，且P＝0.000 01，提示本次研究的5 篇文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。后經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性穩(wěn)定，則應(yīng)該采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示FURS 組比PCNL 組在住院時(shí)間上短（WMD＝-1.60；95%CI-2.74～-0.45；P＝0.006），具體結(jié)果如圖5。

2.3.3 手術(shù)時(shí)間 在納入文獻(xiàn)的5 個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)中還包括手術(shù)時(shí)間的研究，現(xiàn)對(duì)手術(shù)時(shí)間研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝98%，并且P＝0.000 01，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)敏感性分析可知異質(zhì)性穩(wěn)定，遂進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型，F(xiàn)URS 組與PCNL 組在手術(shù)時(shí)間上沒有顯著差異（WMD＝6.95；95%CI-10.00～23.91；P＝0.42），具體結(jié)果如圖6。

2.3.4 并發(fā)癥 在納入文獻(xiàn)的5 個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)中包括手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的研究，研究的并發(fā)癥中包括疼痛、術(shù)后發(fā)熱、術(shù)中術(shù)后出血、尿道粘膜損傷、泌尿系感染、輸尿管腎盂穿孔、氣胸、石街等。其中Bryniarski 等［10］的這篇文獻(xiàn)未提供并發(fā)癥及疼痛總數(shù)。遂納入4 篇對(duì)并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝0%，且P＝0.93，提示本次研究選擇的5 篇文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。于是采用固定效應(yīng)模型來評(píng)估。結(jié)果顯示：FURS組與PCNL 組在手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率上無明顯差別（RR＝0.75；95%CI 0.52～1.08；P＝0.12），具體如圖7。由于各研究中所研究的并發(fā)癥不大相同，因此，通過改良的Clavien 分級(jí)系統(tǒng)以討論手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。此外，我們根據(jù)Clavien-Dindo 分類（表2），以評(píng)估微小病痛和主要的并發(fā)癥。納入5 篇研究，結(jié)果表明，兩組的Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)并發(fā)癥之間無顯著差異（RR＝0.66，95%CI 0.28～1.55，P＝0.34；RR＝0.48，95%CI 0.19～1.20，P＝0.12；RR＝1.13，95%CI 0.59～2.15，P＝0.72），如圖8。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖5 FURS組與PCNL組的住院時(shí)間森林圖

圖6 FURS組與PCNL組的手術(shù)時(shí)間森林圖

3 討 論

泌尿系結(jié)石中腎結(jié)石形成非常普遍，發(fā)病率高達(dá)14.8%，甚至還在增加，在最初結(jié)石發(fā)作的前5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%［11-12］。隨著科技與信息的發(fā)展和普及，處理泌尿系結(jié)石的泌尿外科醫(yī)師逐漸擁有并掌握了高科技儀器的使用，可以使碎石方式更安全且有效的。

腎結(jié)石碎石效果中結(jié)石清除率是重要的結(jié)局指標(biāo)，從本研究每一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)單組的結(jié)石清除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)過系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即與FURS相比，PCNL在處理單發(fā)腎結(jié)石的結(jié)石清除率高。指南對(duì)于直徑大于2 cm的腎結(jié)石以及復(fù)雜的腎結(jié)石，建議將PCNL作為一線治療方案。盡管此術(shù)式具有結(jié)石清除率高的優(yōu)點(diǎn)，但它是一種侵入性方法，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。而輸尿管軟鏡的技術(shù)改進(jìn)后，其侵襲性小，因此越來越多的患者選擇了FURS 聯(lián)合激光碎石術(shù)來治療腎結(jié)石，特別是對(duì)于中等大小的結(jié)石。即便如此，該技術(shù)仍具有一些缺點(diǎn)，在治療大且復(fù)雜結(jié)石時(shí)有較高的再治療率，輸尿管軟鏡在使用熟悉期間容易損壞，因此更換和修復(fù)需要高成本［13］，對(duì)小型醫(yī)院來說無法普及。

圖7 FURS組與PCNL組的并發(fā)癥總發(fā)生率森林圖

圖8 FURS組與PCNL組的并發(fā)癥分級(jí)發(fā)生率森林圖

表2 Clavien-Dindo手術(shù)并發(fā)癥分級(jí)

這項(xiàng)薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)URS 的住院時(shí)間比PCNL 短。在納入的研究中，Bryniarski 等［10］報(bào)道了最長(zhǎng)的住院時(shí)間，其中PCNL 和FURS 組的住院時(shí)間分別為（11.3±4.4）d 和（6.8±3.4）d。作者解釋了長(zhǎng)期住院的問題：首先，他們手術(shù)方法是不同的；其次，為了避免潛在的狹窄，要求患者在醫(yī)院待更長(zhǎng)的時(shí)間，以確保輸尿管能夠在插入輸尿管支架的情況下康復(fù)；另外其兩組的結(jié)石大小均大于2 cm，整體分析FURS引起的住院時(shí)間短的原因可能是由于侵入性較小。

對(duì)于手術(shù)時(shí)間，在這項(xiàng)薈萃分析中，我們發(fā)現(xiàn)兩組之間的手術(shù)時(shí)間沒有顯著差異。這與Sabnis等［14］的研究不一致。他在報(bào)道中說到，與PCNL相比，F(xiàn)URS的手術(shù)時(shí)間更短。然而，Bozkurt等［15］卻報(bào)道了FURS的操作時(shí)間比mini-PCNL的操作時(shí)間長(zhǎng)得多。這可能與術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

關(guān)于并發(fā)癥，在該薈萃分析中未發(fā)現(xiàn)FURS 組和PCNL組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然我們根據(jù)改良的Clavien 分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行了亞組分析，但在分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)上并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ozturk 等［16］報(bào)道了在FURS 期間發(fā)生輸尿管損傷的情況，需要進(jìn)行手術(shù)修復(fù)；在mini-PCNL 組中發(fā)生嚴(yán)重出血的情況，需要進(jìn)行血管栓塞。但在我們納入的研究中并未出現(xiàn)，相對(duì)較多的是術(shù)后發(fā)熱、術(shù)中術(shù)后出血，其中術(shù)后出血常見的止血方式和王一洋等［17］夾閉腎造瘺管、使用止血藥、臥床休息等處理方式相似。可見經(jīng)皮入路是出血的主要原因，而微通道及超微通道正在減少這些并發(fā)癥的發(fā)生。Takazawa 等［18］曾報(bào)道，當(dāng)接受輸尿管軟鏡碎石術(shù)治療時(shí)，腎結(jié)石≥2 cm的患者中有15%出現(xiàn)高熱?，F(xiàn)在對(duì)于發(fā)熱、泌尿系感染和敗血癥，抗生素的發(fā)明和使用大大減少了FURS并發(fā)癥的危害。

綜上所述，本薈萃分析的結(jié)果表明，在處理直徑小于4 cm 單發(fā)腎結(jié)石中，F(xiàn)URS 比PCNL 的結(jié)石清除效果差，但住院時(shí)間較短。從兩組的手術(shù)時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異來看，我們的分析認(rèn)為在小于4 cm 的單發(fā)腎結(jié)石中FURS 是PCNL 的一種替代療法，對(duì)于腎結(jié)石具有可接受的療效和并發(fā)癥發(fā)生率。這項(xiàng)研究仍有潛在局限性即文獻(xiàn)主要來自英文文獻(xiàn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)量較少，所以還需要更多的規(guī)范化的試驗(yàn)來驗(yàn)證和完善我們的發(fā)現(xiàn)。