莊韶蘋 主有峰 韋建瑞

1暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院 510200；2廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 510623

通信作者：韋建瑞，Email：jianruiw@163.com

冠心病已成為全球公眾關(guān)注的健康問題之一，據(jù)國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管病報告2018》［1］數(shù)據(jù)顯示，我國心血管病患病率及病死率仍處于上升階段，現(xiàn)有冠心病患者1 100萬，城市居民與農(nóng)村居民冠心病死亡率分別為113.46/105和118.74/105。冠心病由動脈粥樣硬化病變引起，可導(dǎo)致冠狀動脈血管腔阻塞及狹窄，進一步引起心肌的缺血、缺氧和壞死，可分為隱匿型、心絞痛型、心肌梗死、缺血性心肌病和猝死。其中慢性心肌缺血綜合征最為主要同時也最難避免的癥狀即為心絞痛。穩(wěn)定型心絞痛主要由冠狀動脈供血不足，引起暫時性急劇的心肌缺血、缺氧、胸痛及胸口不適等癥狀。

目前用于治療冠心病的藥物主要包括硝酸酯類、他汀類藥物、抗血小板類藥物和其他常規(guī)西藥［2］。但近年來由于復(fù)方丹參滴丸（Compound Danshen Dripping Pills，CSDP）毒性低、副作用小以及安全性高的特征被愈來愈多的人熟知，已逐步得到推廣使用。CSDP 在1998年2月正式通過美國食品和藥物管理局（FDA）的臨床研究（IND）申請；2006年向FDA 申請了新的IND，并闡明其適應(yīng)證，主要用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)防和治療；2010 年于美國FDAⅡ期臨床試驗成功，并在2019 年成功成為世界上第一個完成美國FDAⅢ期臨床試驗的復(fù)合中藥制劑［3］。

與此同時，硝酸酯類藥物聯(lián)用CSDP對緩解穩(wěn)定型心絞痛患者的療效尚不完全明確。本研究擬通過檢索發(fā)表在國內(nèi)外專業(yè)文刊的有關(guān)CSDP 聯(lián)用硝酸酯類藥物來治療穩(wěn)定型心絞痛的相關(guān)文獻，以評估兩種藥物聯(lián)用治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索截止日期為2020 年3 月的以下中文和英文數(shù)據(jù)庫，包括Pubmed、維普、萬方醫(yī)學(xué)、CNKI 中國知網(wǎng)等常用數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫中文的檢索關(guān)鍵詞設(shè)定為冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、CSDP、消心痛、硝酸異山梨酯以及單硝酸異山梨酯，英文的檢索的主題或關(guān)鍵詞設(shè)定為coronary artery disease、stable angina pectoris、Compound Danshen Dropping Pills、isosorbide dinitrate、isosorbide mononitrate。進行納入和排除時嚴格按照PRISMA 聲明來進行文獻的篩選步驟。

1.2 研究方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：（1）研究類型為RCT，無論是否采用盲法，未強調(diào)盲法時則應(yīng)判斷其是否對結(jié)果有較大影響。限制語言為中文或英文；（2）研究對象：符合國際心臟病學(xué)會和協(xié)會/世界衛(wèi)生組織（ISFC/WHO）1979 年制定的冠心病心絞痛標(biāo)準［2］；（3）干預(yù)措施：對照組在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上，僅給予硝酸酯類藥物治療，干預(yù)組在對照組的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合CSDP進行治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床療效，包括心絞痛癥狀發(fā)作次數(shù)減少的程度及心電圖ST-T 段下降的回升程度。排除標(biāo)準：（1）該臨床研究采取了非隨機的對照方法；（2）研究對象不符合納入標(biāo)準，為不穩(wěn)定型心絞痛患者或非冠心病患者，或合并了急性心力衰竭、惡性高血壓、惡性心律失常等明顯影響冠心病治療效果及預(yù)后的其他基礎(chǔ)疾??；（3）無法通過文章內(nèi)容準確提取數(shù)據(jù)或相關(guān)研究數(shù)據(jù)已缺失的研究；（4）對已經(jīng)重復(fù)發(fā)表的研究，經(jīng)通讀全文后篩選出數(shù)據(jù)最全面的研究。

1.2.2 文獻篩選 兩名評價者各自獨立地完成對初選文獻的進一步篩選和相關(guān)研究數(shù)據(jù)的提取工作，倘若出現(xiàn)意見不同時，則兩名評價者將再次進行交叉核實檢查，同時對文獻的取舍進行進一步的討論或解決有關(guān)數(shù)據(jù)的相關(guān)爭議。文獻篩選依照以下主要的流程：（1）閱讀所選文獻的關(guān)鍵詞、題目及摘要，對使用了CSDP 治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的有關(guān)文獻進行初步篩選；（2）通讀全文，對剩余的相關(guān)文獻進行再次篩選工作，制作臨床數(shù)據(jù)提取表，用以收集及篩選符合此次回顧性分析要求的臨床研究資料，包含相關(guān)研究的基本信息及基本特征、文獻質(zhì)量的評估，符合標(biāo)準的文獻則收集其干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 相關(guān)工作按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.0.0 版關(guān)于RCT 的質(zhì)量評價標(biāo)準進行。標(biāo)準如下：（1）該類型文獻的基線是否保持一致；（2）隨機方法的選至少回升0.5 mV的患者所占比率。擇是否正確；（3）盲法的采用及其嚴格規(guī)范落實；（4）分配隱藏是否合理；（5）是否實施失訪或退出機制；（6）是否有意向治療的相關(guān)分析；（7）其他方面。額定為A 級的文獻發(fā)生偏倚的可能性最低，需要嚴格滿足以上全部標(biāo)準；額定為B 級的文獻存在偏倚的可能性則為中等，即有任意一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準僅部分滿足或未描述清楚；額定為C 級的文獻有高度偏倚的可能性，即存在任意一條或多條不滿足、未使用或使用不規(guī)范的情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.3 進行統(tǒng)計分析。所涉及的結(jié)局觀察指標(biāo)所涉及的數(shù)據(jù)類型為二元分類變量，采用相對危險度（RR）作為本次系統(tǒng)評價的效應(yīng)量，每個效應(yīng)量置信區(qū)間（CI）均取95%，其檢驗水平擬為P＜0.05。選擇固定效應(yīng)模型估計組合效應(yīng)的大小，并用I2和χ2對各項研究進行異質(zhì)性檢驗。I2＞50%時表示該系統(tǒng)評價存在明顯異質(zhì)性。選擇隨機效應(yīng)模型對有顯著的異質(zhì)性的應(yīng)用進行分析，選擇固定效應(yīng)模型對無顯著異質(zhì)性的應(yīng)用進行處理和分析。

圖1 文獻檢索流程圖

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 本研究中通過應(yīng)用相應(yīng)的中文檢索關(guān)鍵詞如“冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、CSDP、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、消心痛”及相應(yīng)的英文檢索關(guān)鍵詞如“coronary artery disease、stable angina pectoris、Compound Danshen Dropping Pills、isosorbide mononitrate、isosorbide dinitrate”初步篩選，有258 篇相關(guān)文獻，最終有18 篇文獻［4-21］納入研究，總共1 902 例患者。其中，對照組有943 例患者，干預(yù)組有959例患者，相關(guān)文獻檢索流程詳見圖1。

2.2 研究基本特點 文章納入的1 902 例患者中，對照組有943 例患者，其中男性患者560 例，占59.4%，女性患者383 例，占40.6%；干預(yù)組有959 例患者，其中男性患者562 例，占58.6%，女性患者397 例，占41.4%。除李簫［21］未描述年齡特征外，剩余對照組913 例患者，平均年齡為60.8歲，剩余干預(yù)組929例患者，平均年齡為61.3歲，納入文獻基本資料見表1。治療方法均為對照組服用硝酸酯類藥物（單硝酸異山梨酯30～60 mg/d，或硝酸異山梨酯30～40 mg/d）；干預(yù)組在對照組基礎(chǔ)上加服CSDP，除趙志華與關(guān)云峰［19］的研究外劑量均為810 mg/d。療程為2～8周。研究涉及4 種有效的結(jié)局指標(biāo)，分別是心絞痛癥狀緩解的顯效率及總有效率、心電圖改善的顯效率及總有效率。其中，心絞痛癥狀緩解顯效率指治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上的患者所占比率，總有效率指心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%以上患者所占比率；心電圖改善顯效率指治療后心電圖恢復(fù)至正常水平的患者所占比率，總有效率指靜息時ST 段下降

心電圖改善總有 效率（%）C 80.95 54.74 47.50 47.83 62.50 67.92 70.73 52.50 - 70.80 - 51.28 - 75.00 80.00 - 77.78 66.67 T 95.24 89.80 75.00 69.23 84.52 83.02 92.68 80.00 - 91.30 - 82.05 - 89.19 95.00 - 96.30 90.00心電圖改善顯效 率（%）C 33.33 15.79 17.50 21.74 22.50 22.64 41.46 25.00 - 37.23 - 23.08 - 44.44 22.50 - 14.81 26.67 T 50.00 26.53 30.00 46.15 32.14 56.60 56.10 52.50 - 50.00 - 38.46 - 59.46 30.00 - 25.93 43.33心絞痛癥狀總有 效率（%）C 80.95 63.16 72.50 73.91 78.75 75.47 75.61 83.75 80.43 - 76.19 - 75.56 75.00 80.00 66.67 66.67 73.33 T 95.24 89.80 92.50 94.23 94.05 90.57 95.12 86.25 95.65 - 95.24 - 93.33 91.89 97.50 92.00 85.19 93.33心絞痛癥狀顯效 率（%）C 40.48 18.95 20.00 50.00 51.25 30.19 39.02 52.50 45.65 - 38.10 - 44.44 33.33 17.50 41.67 14.81 30.00 T 57.14 26.53 37.50 61.54 61.90 62.26 60.98 68.75 65.22 - 54.76 - 64.44 67.57 32.50 56.00 22.22 53.33 C 60（46～82）57.6（44～80）55.5（42～68）69.8（45～84）66.1（49～83）64（45～77）56.7 63 55.3（46～79）62.3 58.8（30～72）52.5（38～75）57.8（43～75）66.3 66.2 66.3 44.7（39～70）年齡T 63（45～81）58.5（46～79）56.0（45～68）66.9（49～85）66.5（50～82）66（48～78）59.5 65 54.6（46～77）61.9 58.9（41～79）52.6（36～75）57.7（42～75）65.1 66.4 67.5 44.3（38～68）料男/女性別（C）24/18 60/35 26/14 35/11 42/38 29/24 24/17 45/35 26/20 75/62 27/15 26/13 26/19 24/12 25/15 14/10 15/12 17/13資本基男/女（T）26/16 50/48 25/15 36/16 41/43 31/22 25/16 49/31 24/22 75/63 28/14 25/14 29/16 25/12 23/17 16/9 16/11 18/12獻文入療程 8 w 2 w 4 w 8 w 8 w 20 d 8 w 8 w 4 w 4 w 4 w 4 w 4 w 4 w 4 w 30 d 4 w 4 w納C 42 95 40 46 80 53 41 80 46 137 42 39 45 36 40 24 27 30例數(shù)1表T 42 98 40 52 84 53 41 80 46 138 42 39 45 37 40 25 27 30 20 mg bid 10 mg tid 10 mg tid 20 mg bid 50 mg qd 10 mg tid 20 mg bid 40 mg qd 10 mg tid 20 mg bid 10 mg tid 10 mg tid 40 mg qd 60 mg qd 10 mg tid 10 mg tid 40 mg qd 10 mg tid C單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯述描作未中獻文藥物20 mg bid 10 mg tid 10 mg tid 20 mg bid 50 mg qd 10 mg tid 20 mg bid 40 mg qd 10 mg tid 20 mg bid 10 mg tid 10 mg tid 40 mg qd 60 mg qd 10 mg tid 10 mg tid 40 mg qd 10 mg tid -”為；“同相組T tid+單硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨tid+硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨tid+硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨酯tid+單硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯tid+硝酸異山梨酯兩間時察CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 10粒CSDP 8粒CSDP 10粒CSDP 10粒，觀組照對年份 2006 2009 2009 2010 2011 2012 2012 2013 2015 2015 2015 2015 2016 2016 2016 2017 2019 2019，C為組預(yù)第一作者鄭毅［4］王濤［5］閆安［6］黃鑫［7］呂永豐［8］馬中慶［9］林艷［10］李江［11］韓學(xué)真［12］杜丞禹［13］高瑞遷［14］張長紅［15］賀紅英［16］閆英華［17］江范［18］趙志華［19］郭山［20］李簫［21］干：T為編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18注

2.3 方法學(xué)評價 通過完成所有選定臨床研究的質(zhì)量評估后，明確所有研究都是隨機的，且大多數(shù)研究都完整報告了所有相關(guān)研究的結(jié)果，且并無失訪的病例。共納入18篇文獻，均為中文文獻，共包括1 902例患者，納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 聯(lián)用CSDP 與硝酸酯類藥物治療穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛癥狀緩解顯效率及總有效率的比較 18篇研究結(jié)果中的16 篇［4-12，14，16-21］比較了穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛癥狀患者的顯效率，納入1 549 例患者，其中對照組767 例，干預(yù)組782 例。各項研究不存在異質(zhì)性（χ2＝8.39，df＝15，P＝0.91，I2＝0%）。采用固定效應(yīng)模型，干預(yù)組和對照組比較，心絞痛癥狀緩解顯效率更高，且其結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異［RR＝1.43，95%CI（1.28～1.59）；Z＝6.48，P＜0.000 01］，見圖3。心絞痛癥狀緩解的總有效率亦更高，且不存在異質(zhì)性（χ2＝11.81，df＝15，P＝0.69，I2＝0%），同時其結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差 異［RR＝1.23，95%CI（1.18～1.29）；Z＝8.91，P＜0.000 01］，見圖4。

2.4.2 聯(lián)用CSDP 與硝酸酯類藥物治療穩(wěn)定型心絞痛患者心電圖改善顯效率及總有效率的比較 18篇研究結(jié)果中的16 篇［4-12，14，16-21］比較了穩(wěn)定型心絞痛患者心電圖改善顯效率，納入1 587 例患者，其中對照組786 例，干預(yù)組801 例。各項研究不存在異質(zhì)性（χ2＝15.30，df＝13，P＝0.29，I2＝15%）。采用固定效應(yīng)模型，干預(yù)組和對照組比較，心電圖改善顯效率更高，且其結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異［RR＝1.36，95%CI（1.27～1.44）；Z＝9.57，P＜0.000 01］，見圖5。心電圖改善總有效率同樣更高，且各項研究不存在異質(zhì)性（χ2＝16.72，df＝13，P＝0.21，I2＝22%）。其結(jié)果存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異［RR＝1.39，95%CI（1.31～1.47）；Z＝10.71，P＜0.000 01］，見圖6。

2.4.3 發(fā)表偏倚分析 通過繪制漏斗圖對兩組患者的心絞痛癥狀緩解顯效率及總有效率、心電圖改善顯效率及總有效率進行發(fā)表偏倚評價。如圖7～10 所示，清晰可見雖然各研究的散點均位于漏斗圖的范圍內(nèi)，但圖形內(nèi)散點是對稱的，集中度尚可，表明此次系統(tǒng)評價存在發(fā)表偏倚的可能性不大。

圖2 文獻偏倚風(fēng)險評價結(jié)果圖

圖3 聯(lián)用CSDP及硝酸酯類藥物對穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛癥狀緩解顯效率的meta分析

圖4 聯(lián)用CSDP及硝酸酯類藥物對穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛癥狀緩解總有效率的meta分析

圖5 聯(lián)用CSDP及硝酸酯類藥物對穩(wěn)定型心絞痛患者心電圖改善顯效率的meta分析

3 討論

CSDP 是中國傳統(tǒng)中藥研制的純中藥制劑。它的主要成分包含了丹參、三七及冰片，這三種藥物成分的聯(lián)合使用，可促進血液循環(huán)、消除血瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、減緩疼痛。其中丹參是本藥的主要成分，Chen 等［22］的體外研究表明，細胞色素P450、羧酯酶、兒茶酚胺O-甲基轉(zhuǎn)移酶、有機陰離子轉(zhuǎn)運體1 和3 以及P-糖蛋白是該藥物作用的主要靶點。Mei等［23］對丹參制劑的藥理學(xué)作用進行回顧性分析，表明CSDP在臨床上主要用于治療胸痹、氣滯血瘀癥。在冠心病引起的心肌缺血再灌注損傷的過程中，丹參制劑通過丹參酮IIA、丹參素等分子，對氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和抑制心室重構(gòu)等過程產(chǎn)生影響，從而起到保護心臟的作用。

本研究對納入的18項RCT 研究進行meta 分析，其分析結(jié)果提示：相比單用硝酸酯類藥物，聯(lián)用CSDP 能更有效減少穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛癥狀的發(fā)作次數(shù)，而且對心電圖ST-T段的回升有更顯著的積極作用。

近3年來，在本文之前有2篇相關(guān)的meta分析。張丹丹等［24］在2018 年的貝葉斯網(wǎng)狀系統(tǒng)評價證實，聯(lián)用CSDP 及硝酸酯類藥物在冠心病患者心絞痛及心電圖臨床療效方面均優(yōu)于單用硝酸酯類藥物。Jia 與Leung［25］在2017 的meta分析也證實了DSCP 在心絞痛方面與硝酸異山梨酯比較有顯著優(yōu)勢。

本研究與上述貝葉斯網(wǎng)狀meta 分析得出的結(jié)論一致。其納入的13 篇相關(guān)文獻中，5 篇含有不穩(wěn)定型心絞痛病例，另有對照錯誤、結(jié)果指標(biāo)不明確、無法獲取等文獻4 篇，相較之下，本研究在排除上述文獻后，另篩得14 篇文獻，共計納入18 篇文章。因此，本研究所得出的結(jié)論將更具全面性、針對性及代表性。

Jia 與Leung［25］的研究則在2012 年的一篇60 項RCT 的meta分析的基礎(chǔ)上，納入了2010—2016年發(fā)表的另49篇文章，對文章的結(jié)論進行補充更新，但由于其納入標(biāo)準較為寬松，最終其偏倚風(fēng)險并不理想，且發(fā)表偏倚的Egger 檢驗和Begg檢驗均使結(jié)果可信度不高。本研究則通過更嚴格的納入排除標(biāo)準，獲得了相對良好的偏倚風(fēng)險，且發(fā)表偏倚檢驗的結(jié)果也表明其結(jié)論更有說服力。

但本研究亦具有一定的局限性。本meta 分析納入的18項研究基線水平雖均具有同質(zhì)性，均提及了隨機分組，但在隨機分配方案上各研究均未詳細提及分配隱藏及盲法，因此可能存在一定的偏倚性。同時本系統(tǒng)評價納入研究的患者在病情嚴重程度、用藥劑量、療程存在不一致。

由于CSDP在臨床上的廣泛應(yīng)用，故今后仍有必要開展設(shè)計嚴格的多中心、隨機、對照臨床試驗，更詳細地評估聯(lián)用CSDP 及單硝酸異山梨酯治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性，同時可能根據(jù)性別、年齡、病情嚴重程度、用藥劑量及療程進行相關(guān)亞組分析。

圖6 聯(lián)用CSDP及硝酸酯類藥物對穩(wěn)定型心絞痛患者心電圖改善總有效率的meta分析

圖7 心絞痛癥狀緩解顯效率漏斗圖

圖8 心絞痛癥狀緩解總有效率漏斗圖

圖9 心電圖改善顯效率漏斗圖

圖10 心電圖改善總有效率漏斗圖

此外，由于使用長效硝酸酯類藥物控制心絞痛時需要留出足夠時間的無藥濃度間期（8～10 h/d）以防止耐藥發(fā)生，因此臨床上更傾向β 受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑（CCB）。CSDP 與上述藥物都具有抗心室重構(gòu)和抗心肌損傷的作用，可對其聯(lián)用時的療效和安全性分別進行對比評估，以完善對CSDP 臨床效果的認識。但筆者通過Pubmed、維普、萬方、CNKI 對相關(guān)的文獻進行搜索，初步獲取文獻不足30 篇，尚不足以進行有效的系統(tǒng)分析，可在該領(lǐng)域增加相關(guān)的RCT研究后繼續(xù)進行相關(guān)研究。