何倩倩 陳皆春 張照婷 譚玉 劉建華 李敏 伏兵

連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 222006

通信作者：伏兵，Email：frankley@163.com

近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化，腦血管病的發(fā)病率、患病率日益增多，與之相應(yīng)的血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）的發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)，VP 的發(fā)病率占所有帕金森綜合征的3%～5%［1］。目前國(guó)際上VP尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范化治療方案，多采取小劑量左旋多巴、抗血小板、調(diào)脂、控制危險(xiǎn)因素等治療［2-3］。單用多巴胺能藥物常療效欠佳，并且長(zhǎng)期、大量使用左旋多巴可產(chǎn)生一定的藥物不良反應(yīng)，因此，尋找增進(jìn)療效的有效藥物有積極的意義。研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液具有良好的抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，在腦血管病中有較好的療效［4-5］。本研究選取本院住院治療的亞急性期VP 患者，探討銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的療效及其對(duì)炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年5 月至2018 年10 月期間本院神經(jīng)內(nèi)科住院的亞急性起病的VP 患者78 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間為2～4 周，亞急性起病/加重的患者［1］；②有運(yùn)動(dòng)遲緩的癥狀，具有肌強(qiáng)直、震顫、姿勢(shì)步態(tài)異常3 項(xiàng)癥狀中的至少1 項(xiàng)；③臨床或者影像學(xué)上有腦血管病的證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性帕金森病；②腦積水；③其他繼發(fā)性帕金森綜合征；④帕金森疊加綜合征；⑤精神異常，不能配合治療患者；⑥嚴(yán)重心、腦、肝、腎、消化系統(tǒng)疾病者；⑦對(duì)藥物過(guò)敏者；⑧感染狀態(tài)患者。根據(jù)是否聯(lián)用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液分為：（1）對(duì)照組38 例，男25 例，女13 例，年齡（64.39±4.91）歲；（2）觀察組40 例，男24 例，女16 例，年齡（66.30±5.52）歲。兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和每天服用LED 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)受試者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組予常規(guī)治療：給予抗血小板、調(diào)脂、改善循環(huán)、控制血壓血糖等治療及多巴絲肼片（商品名：美多芭，上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198），每次125～250 mg，每天3 次。治療過(guò)程中遵循個(gè)體化給藥原則，從小劑量開始，逐漸加量，根據(jù)病情調(diào)整劑量，療程為14 d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（江蘇康緣制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20120024），每天5 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及多巴絲肼片等效劑量（levodopa equivalent dose，LED）用量。（2）對(duì)兩組患者治療前后進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)估：①采用帕金森病癥狀評(píng)分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）評(píng)價(jià)癥狀改善情況：主要包括精神狀態(tài)、日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)檢查及治療并發(fā)癥4 個(gè)方面。UPDRS 評(píng)分減少≥30%為顯著有效，5%＜UPDRS 評(píng)分減少≤29%為有效，UPDRS 評(píng)分減少≤5%為無(wú)效，總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、抽象思維、定向力等8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，共11 項(xiàng)檢查，總分30 分，測(cè)試結(jié)果顯示正常值為≥26 分，分?jǐn)?shù)越低認(rèn)知功能越差。③日常生活能力評(píng)估（ADL）：總分100分，低于19分生活完全不能自理；20～39分需借助他人進(jìn)行簡(jiǎn)單自理；40～59 分部分生活需借助他人；高于60 分生活基本自理。（3）hs-CRP、Lp-PLA2 炎性指標(biāo)檢測(cè)：分別抽取兩組治療前后的清晨空腹肘靜脈血，并在采血后2 h內(nèi)完成hs-CRP 檢測(cè)，Lp-PLA2檢測(cè)為采血后乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，3 000 r/min（離心半徑為7 cm），離心10 min 后取上清液貯存待檢，采用免疫比濁法測(cè)定，上述指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科完成。其中涉及問卷調(diào)查時(shí)，一般由患者本人獨(dú)立完成，必要時(shí)經(jīng)家屬補(bǔ)充并證實(shí)。

1.4 安全性觀察 兩組患者在治療前后行血常規(guī)、肝腎功能等血液學(xué)檢查；并注意輸液過(guò)程中藥物過(guò)敏反應(yīng)及輸液反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及每天服用LED 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后UPDRS 評(píng)分對(duì)比 與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后的UPDRS 評(píng)分中的精神狀態(tài)、日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；觀察組治療后的治療并發(fā)癥的評(píng)分，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后MoCA、ADL 評(píng)分對(duì)比 兩組患者治療前MoCA、ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組治療后的MoCA、ADL 評(píng)分較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后的MoCA、ADL 評(píng)分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后hs-CRP、Lp-PLA2比較 兩組患者治療前的hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組治療后的hs-CRP、Lp-PLA2 較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后的hs-CRP、Lp-PLA2 下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

2.5 安全療效觀察 觀察組在治療過(guò)程中無(wú)輸液反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生；觀察組治療后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等血液學(xué)指標(biāo)未見明顯特殊異常。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后UPDRS評(píng)分變化比較（± s，分）

表2 兩組患者治療前后UPDRS評(píng)分變化比較（± s，分）

注：與觀察組治療前比較aP＜0.05，與對(duì)照組治療后比較bP＜0.05

時(shí)間治療前治療后治療前治療后組別對(duì)照組例數(shù)38治療并發(fā)癥0.37±0.63觀察組40精神狀態(tài)2.89±1.52 3.13±1.36 3.05±1.47 2.28±0.96ab日常生活活動(dòng)15.58±1.77 14.21±1.58 15.68±1.80 11.95±2.10ab運(yùn)動(dòng)檢查15.74±2.11 14.79±2.02 15.80±2.13 12.80±2.38ab 0.30±0.61

表3 兩組患者治療前后MoCA和ADL評(píng)分比較（ ± s，分）

表3 兩組患者治療前后MoCA和ADL評(píng)分比較（ ± s，分）

治療前22.03±2.98 21.63±2.06 0.695＞0.05組別對(duì)照組觀察組t/Z值P值例數(shù)38 40 MoCA ADL治療后24.45±2.86 25.90±1.88 2.662＜0.05 t值8.606 16.402 P值＜0.05＜0.05治療前58.29±7.19 58.00±7.14 0.147＞0.05治療后67.24±5.89 74.00±5.90 4.361＜0.05 Z值5.139 5.576 P值＜0.05＜0.05

表4 兩組患者治療前后hs-CRP、Lp-PLA2比較（ ± s）

表4 兩組患者治療前后hs-CRP、Lp-PLA2比較（ ± s）

治療前7.12±2.06 6.54±1.69 1.369＞0.05組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)38 40 hs-CRP（mg/L）Lp-PLA2（μg/L）治療后6.27±1.89 5.13±1.70 2.801＜0.05 t值5.483 7.734 P值＜0.05＜0.05治療前216.58±34.21 205.98±27.67 1.509＞0.05治療后198.50±26.92 175.00±14.37 4.842＜0.05 t值5.490 8.199 P值＜0.05＜0.05

3 討論

血管性帕金森綜合征是由各種腦血管因素所引起的一種繼發(fā)性帕金森綜合征，其病理機(jī)制包括皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)連接的破壞和長(zhǎng)環(huán)反射的損傷，引起突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏、黑質(zhì)紋狀體通路障礙，從而導(dǎo)致感覺運(yùn)動(dòng)整合受損［6-7］。VP 常由皮質(zhì)下白質(zhì)病變引起，但黑質(zhì)-紋狀體-丘腦皮質(zhì)通路的病變也可引起VP。F-FP-CIT PET/CT 證實(shí)VP 存在中腦和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)顯示不同層次的血管病變［8］。VP主要分為兩型：急性或延遲性進(jìn)展型［2］。VP 一般呈急性或亞急性起病，多源自基底節(jié)區(qū)關(guān)鍵部位梗死，往往有腦血管病危險(xiǎn)因素，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病等［1］，表現(xiàn)為下肢沉重感、行走拖曳、動(dòng)作緩慢僵硬等癥狀，往往以下肢癥狀為主，一般無(wú)靜止性震顫。少數(shù)也可以慢性隱匿起病，多是由于雙側(cè)彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì)病變或合并小血管病，常表現(xiàn)為步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙及假性球麻痹癥狀。近年來(lái)隨著分子成像生物標(biāo)記物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，提出了VP 分類的第三個(gè)亞型，定義為“混合性神經(jīng)退行性帕金森綜合征和腦血管疾病”［9］。

VP 遠(yuǎn)端血管供血下降使黑質(zhì)紋狀體通路的阻斷而致多巴胺不足引起一系列癥狀體征。動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，炎性因子水平增高易導(dǎo)致斑塊破裂，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成，是引起腦血管管腔狹窄的重要因素，故其與VP 之間存在重要關(guān)聯(lián)，研究表明hs-CRP 和Lp-PLA2 等炎性因子通過(guò)炎性反應(yīng)直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［10-11］。血清中CRP 能直接參與血管內(nèi)皮功能障礙，造成炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)，使動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)增加、誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放和單核細(xì)胞募集，促進(jìn)單核細(xì)胞和T 細(xì)胞極化，引起脂質(zhì)沉積，誘導(dǎo)血小板聚集和血栓形成，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，研究表明CRP 的升高在缺血性腦卒中的診治中非常關(guān)鍵［12］，Zhang 等［13］研究表明，PD 和VP 患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀與血清中同型半胱氨酸及CRP 水平均有顯著相關(guān)性。Lp-PLA2是一種新的炎性生物學(xué)標(biāo)志物，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞分泌［11］，亦可作為反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成事件的高度準(zhǔn)確的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。高Lp-PLA2水平與動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［14-15］。本研究觀察銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對(duì)亞急性VP 患者的臨床療效及對(duì)炎癥因子的影響，結(jié)果顯示治療后觀察組患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平低于對(duì)照組（均P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可有效減輕亞急性血管性帕金森綜合征患者的炎性反應(yīng)［16］。

目前針對(duì)VP 患者的治療尚無(wú)統(tǒng)一推薦方案，對(duì)VP 的治療可從兩方面分析，一是針對(duì)腦血管進(jìn)行治療，起到改善循環(huán)、腦保護(hù)、抗血小板聚集的作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；二是可能從抗炎、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等方面，減輕VP 的發(fā)病進(jìn)程。臨床上常使用左旋多巴來(lái)改善患者臨床癥狀，但一般效果欠佳，較高用量的毒副作用也較顯著，由此，輔以抗栓、調(diào)脂、改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等治療尤為重要。由于VP 患者不同于PD 的是多巴胺的相對(duì)不足，非PD 的絕對(duì)不足，因此本研究中病例多使用小劑量多巴胺（LED 約400 mg），同時(shí)，使得本研究結(jié)果中UPDRS 評(píng)分的治療并發(fā)癥出現(xiàn)較少。目前針對(duì)亞急性VP 患者的治療研究較少，國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究中藥對(duì)VP有一定療效。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液是新一代銀杏制劑，銀杏內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯A（GA）、銀杏內(nèi)酯B（GB）、銀杏內(nèi)酯K（GK），具有抗血小板聚集和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，提高機(jī)體清除自由基及抗氧化能力，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的神經(jīng)元凋亡，減輕腦組織缺血缺氧再灌注損傷等藥理作用［17-19］，已廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中治療中。研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可通過(guò)抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路降低了小膠質(zhì)細(xì)胞中的NLRP3 表達(dá)，阻止Caspase-1 的表達(dá)和NF-κBP65的核易位，從而減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生［20］。銀杏內(nèi)酯對(duì)小鼠認(rèn)知障礙的保護(hù)作用也得到了證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用銀杏內(nèi)酯可改善小鼠慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激引起的抑郁狀態(tài)和認(rèn)知障礙［21］，可能是通過(guò)降低炎癥因子水平，減少神經(jīng)元凋亡，改善老年小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［22］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療后觀察組患者UPDRS 評(píng)分降低，MoCA 評(píng)分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對(duì)亞急性VP的精神狀態(tài)及認(rèn)知障礙有一定改善作用。此外，在MPTP誘導(dǎo)的小鼠PD 模型中研究還發(fā)現(xiàn)GB 治療能對(duì)黑質(zhì)神經(jīng)元及線粒體發(fā)揮保護(hù)作用，減少多巴胺缺乏癥，并提高多巴胺代謝產(chǎn)物水平，提高局部多巴胺濃度，從而改善小鼠的日常行為［23］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療14 d 后的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ及ADL 評(píng)分均比對(duì)照組改善效果更好，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可以改善亞急性VP 的運(yùn)動(dòng)癥狀、日常生活能力。以上研究結(jié)果提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可阻止VP 患者亞急性期的病情進(jìn)展，改善患者的認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)癥狀及日常生活能力，由此可減少遠(yuǎn)期不良預(yù)后的發(fā)生，因此VP 亞急性期的治療尤為重要。同時(shí)，本研究資料顯示，觀察組患者使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液后，未出現(xiàn)藥物過(guò)敏及肝腎功能損害等不良反應(yīng)，由此可見，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液用于VP治療是安全的。

綜上所述，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液在改善亞急性血管性帕金森綜合征患者癥狀方面療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣，但其遠(yuǎn)期的療效尚需大樣本的長(zhǎng)期隨訪研究。

倫理問題：作者申明已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意，并履行告知義務(wù)，簽署知情同意書。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。