李晶晶，鄒國濤，王英娟，張偉

(1.揚(yáng)州市職業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床教研室，揚(yáng)州 225009；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 兒科，重慶 400016 ；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 急診科，重慶 400016)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種急性全身性血管炎，易感人群為5歲以下兒童[1]。全身血管炎癥是其主要病理特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、口腔黏膜充血，同時(shí)伴有頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大、手足皮膚硬性水腫等，嚴(yán)重者并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變。相關(guān)研究顯示，患兒的早期及時(shí)診治可有效避免心血管疾病的發(fā)生[2]。KD發(fā)病機(jī)制尚不明確，但研究表明大多與感染、機(jī)體免疫功能異常及炎性因子分泌有關(guān)，嚴(yán)重者威脅患兒生命[3]。KD的主要特征是免疫系統(tǒng)的異常激活[4]。KD患兒急性期的免疫反應(yīng)涉及固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)許多不同成分的激活[5]。在疾病的最初幾周機(jī)體出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，急性和亞急性期KD患兒的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高伴大量白細(xì)胞激活，包括中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[6]。在疾病的最初幾周，隨著CRP、降鈣素(calcitonin， CT)等急性期蛋白水平的升高，機(jī)體出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[7]，伴ESR和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平的升高[8]。Katayama等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，KD急性期時(shí)患兒外周血CD14+CD16+單核細(xì)胞數(shù)也增加。有研究表明[10]，患兒外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)量沒有顯著變化，CD8+T細(xì)胞數(shù)則顯著減少，CD4+/CD8+T比值升高。

近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)KD患兒血清炎性因子水平顯著高于健康者[11]。阿司匹林常規(guī)治療能降低患兒冠狀動(dòng)脈受損風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)能進(jìn)一步降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率。IVIG聯(lián)合阿司匹林是小兒KD的主要療法，其能發(fā)揮抗體自身的抑制作用，阻斷異常的免疫反應(yīng)，減輕血管損傷[12]。同時(shí)研究表明，不同劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林治療的療效不同[13]，對(duì)機(jī)體免疫功能和血清細(xì)胞因子水平的影響也不同[14]。該研究主要探討不同劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林對(duì)KD患兒臨床療效、免疫功能及血清細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料臨床病例采集參考2002年2月修訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[15](該標(biāo)準(zhǔn)由日本KD研究中心推薦)：(1)發(fā)熱時(shí)間≥5 d；(2)雙側(cè)球結(jié)膜充血；(3)口腔黏膜充血，口唇部充血破裂，楊梅舌；(4)早期手足硬性水腫，伴掌跖紅斑及后期指(趾)端脫皮；(5)頸部淋巴結(jié)腫大；(6)不定形皮疹。滿足上述條件中5條可確診[16]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≤10歲；(3)患兒家屬均了解此次研究內(nèi)容，并在自愿配合的前提下簽訂知情同意書；(4)患兒臨床資料完整準(zhǔn)確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病程>10 d；(2)患兒伴有免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染性疾病、先天性心臟病等；(3)患兒對(duì)本研究所用藥物或藥物成分過敏；(4)入院前接受過阿司匹林或IVIG治療。

收集揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院2015年2月至2018年8月收治的114例KD患兒為研究對(duì)象，所有患兒均經(jīng)嚴(yán)格的臨床診斷并確診。根據(jù)治療方法的不同將114例患兒隨機(jī)分為A、B、C 3組，每組各38例，一般資料如下(表1)。

表1 患兒一般資料統(tǒng)計(jì)

通過比較3組患兒的一般資料可知，在性別、年齡以及病程方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，在診療過程中嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保障患兒的隱私和安全。

1.2 方法給予3組患兒抗感染、營養(yǎng)支持、維持酸堿平衡及體內(nèi)電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療[17]。同時(shí)在此基礎(chǔ)上，均給予口服阿司匹林治療，3次/d，劑量為30～50 mg/(kg·d)，退熱3 d后減量至3～5 mg/(kg·d)，頓服。A組患兒給予口服阿司匹林加常規(guī)治療;B組給予常規(guī)劑量(400 mg/kg)IVIG加常規(guī)治療，連用5 d；C組給予大劑量(1 000 mg/kg)IVIG加常規(guī)治療，連用2 d。3組患兒均治療2～3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)比較3組患兒治療后的臨床療效指標(biāo)、四肢癥狀改善時(shí)間、球結(jié)膜充血、口腔黏膜充血、皮疹，發(fā)熱及頸部腫大淋巴結(jié)消退時(shí)間等；檢測(cè)3組患兒治療前后血清降鈣素原(procalcitonin, PCT)、CRP、TNF-α和IL-6的水平[18]；檢測(cè)3組患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群相應(yīng)指標(biāo)變化(T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞以及NK細(xì)胞)；觀察3組患兒冠狀動(dòng)脈病變及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)(1)痊愈：經(jīng)治療患兒發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀完全消失；(2)有效：治療后患兒發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；(3)無效：治療后患兒發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀持續(xù)存在甚至惡化。

總有效率=(痊愈數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林治療KD的臨床療效較好，且明顯優(yōu)于A組和B組(表2)。

2.2 癥狀消退時(shí)間的比較IVIG劑量與KD患兒球結(jié)膜充血、皮疹、發(fā)熱、四肢癥狀、口腔黏膜充血和頸部淋巴結(jié)腫大等癥狀的改善時(shí)間有關(guān)(表3)，治療后C組指標(biāo)均低于A組和B組(均P<0.05)。

2.3 治療前后血清炎癥指標(biāo)水平的比較IVIG的劑量與患兒血清PCT、CRP、 TNF-α和 IL-6水平變化有關(guān)，均明顯低于治療前，且C組治療后顯著低于A組和B組(均P<0.05， 表4)。

2.4 治療前后外周血淋巴細(xì)胞指標(biāo)變化的比較IVIG的劑量與患兒T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞以及NK細(xì)胞數(shù)量變化有關(guān)(表5)。治療后，3組患兒CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞百分比以及CD4+/CD8+T均顯著降低，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞百分比均顯著升高(均P<0.05)；且C組治療后CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞百分比以及CD4+/CD8+T均顯著低于A組和B組，CD8+T、NK細(xì)胞百分比均顯著高于A組和B組(均P<0.05)。

表2 3組患兒療效比較

表3 3組患兒癥狀消退時(shí)間比較

表4 3組患兒治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較

表5 3組患兒外周血淋巴細(xì)胞指標(biāo)變化比較

2.5 3組患兒冠狀動(dòng)脈病變及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較研究結(jié)果顯示， IVIG的劑量不影響冠狀動(dòng)脈病變及不良反應(yīng)發(fā)生情況(χ2=0.704，P>0.05， 表6)。

表6 3組患兒冠狀動(dòng)脈病變及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

在KD被研究的最初5年內(nèi)，川崎博士觀察了50例患兒，發(fā)現(xiàn)他們具有相似的表現(xiàn)，如雙側(cè)球結(jié)膜充血，嘴唇干裂，黏膜干燥、充血、出血，草莓舌，口腔以及黏膜彌漫性紅斑等。KD又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，可對(duì)患兒心血管造成極大損傷。未經(jīng)治療的兒童中，有(15～25)%會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，可能導(dǎo)致心肌梗死、猝死或缺血性心臟病，嚴(yán)重威脅患兒健康及安全。對(duì)于小兒KD大多采用對(duì)癥抗感染治療和IVIG聯(lián)合阿司匹林治療，其中IVIG是人體血清主要免疫球蛋白類型，可促進(jìn)患兒免疫力的提高[19-20]。阿司匹林則為常用解熱鎮(zhèn)痛藥，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)并預(yù)防血管內(nèi)血栓的形成。IVIG聯(lián)合阿司匹林治療小兒KD能有效改善手足硬性水腫，促使黏膜充血消退，緩解頸部淋巴結(jié)腫大，更好改善患兒病情。有研究表明[21]，阿司匹林聯(lián)合IVIG治療KD患兒能發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床療效，同時(shí)預(yù)防患兒冠狀動(dòng)脈的損傷。該研究結(jié)果表明，大劑量組治療后臨床癥狀改善時(shí)間均短于常規(guī)劑量組以及阿司匹林單獨(dú)使用組(P<0.05)，總有效率達(dá)到78.07%。由此，IVIG聯(lián)合阿司匹林治療小兒KD有利于縮短癥狀改善時(shí)間，提高療效。有研究表明，大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林對(duì)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率沒有影響，安全性較高[22-24]。該研究中，經(jīng)治療后觀察可知，大劑量組的冠狀動(dòng)脈病變以及不良反應(yīng)發(fā)生情況與常規(guī)劑量組以及單獨(dú)阿司匹林組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此表明，相較于前2種方法，大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林對(duì)KD的療效更好，而且不會(huì)增加冠狀動(dòng)脈病變以及不良反應(yīng)的發(fā)生率。

KD的發(fā)病過程中常伴有血清細(xì)胞因子水平、免疫功能的變化。CRP、PCT、TNF-α和IL-6是小兒KD發(fā)病過程中比較常見的炎癥指標(biāo)[25]。它們?cè)谛篕D的治療中能清楚地反映患兒疾病嚴(yán)重程度，為臨床治療提供可靠依據(jù)。IVIG聯(lián)合阿司匹林能有效抑制血栓的形成，抑制機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，降低冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)，顯著提高療效[26]。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG的劑量與PCT、CRP、TNF-α和IL-6水平變化有關(guān)(P<0.05)，比較3組指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后顯著低于治療前，且高劑量組指標(biāo)顯著低于常規(guī)劑量組以及單獨(dú)阿司匹林組。由此，大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林治療小兒KD能降低血清炎癥指標(biāo)水平，改善病情。

外周血淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫中極其重要的一部分。CD4分子的作用是誘導(dǎo)T細(xì)胞，后者在B細(xì)胞生長因子的幫助下分化B細(xì)胞，進(jìn)而干擾機(jī)體抗體的形成；CD8分子則起到抑制T細(xì)胞活化的作用，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞的分化以及抗體的形成造成影響[27-28]。正常機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞亞群中的CD4+T、CD8+T處于平衡狀態(tài)，可使機(jī)體免疫功能保持穩(wěn)定[29]。該研究表明，KD患兒機(jī)體中CD4+T細(xì)胞水平降低，CD8+T細(xì)胞水平升高，CD4+/CD8+T降低，其細(xì)胞水平失衡導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞高度活化，免疫功能異常。有研究表明[30]，機(jī)體自身的免疫功能紊亂與KD的發(fā)病有關(guān)。研究通過觀察外周血淋巴細(xì)胞可知，3組CD4+T、B細(xì)胞水平及CD4+/ CD8+T均顯著降低，CD8+T和NK細(xì)胞水平均顯著升高(均P<0.05)，且大劑量組指標(biāo)顯著低于常規(guī)劑量組以及單獨(dú)阿司匹林組，CD8+T和NK細(xì)胞水平顯著高于常規(guī)劑量組以及單獨(dú)阿司匹林組(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG聯(lián)合阿司匹林口服治療小兒KD有助于改善患兒機(jī)體免疫失調(diào)，恢復(fù)正常機(jī)能。

綜上所述，大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林對(duì)KD患兒的臨床治療效果、免疫功能以及血清炎癥指標(biāo)影響顯著，且藥物安全性較高，值得推廣應(yīng)用。