譚艷武

冠狀動脈造影是診斷冠心病的“金標準”。部分患者在接受冠狀動脈造影診斷過程中，并未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯的變窄或被阻塞情況，但在冠狀動脈遠端仍出現(xiàn)末梢循環(huán)較差，供血延遲等問題，即為冠狀動脈慢血流現(xiàn)象[1]。冠狀動脈慢血流現(xiàn)象綜合發(fā)病率較低，可占總冠狀動脈造影檢查患者數(shù)的4%左右。冠狀動脈慢血流現(xiàn)象以男性吸煙患者居多，臨床主要表現(xiàn)為胸痛、胸悶、心前區(qū)疼痛、心律失常等心肌缺血典型癥狀，嚴重時可并發(fā)心肌梗死，危及患者生命安全。高負荷體力勞動、劇烈運動、情緒極端波動、吸煙等均是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的常見誘因[2]。由于冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)病率及檢出率均不高，所以國內外針對這一現(xiàn)象的發(fā)生機制、危險因素、特異性檢查指標及臨床預后所進行的研究仍不夠全面，現(xiàn)階段臨床上尚未形成統(tǒng)一的治療規(guī)范，治療方案尚處于探討階段。尼可地爾于2009年在國內上市，2017年進入國家醫(yī)保目錄，是首個同時具有K+開放和類硝酸酯作用的新型抗心絞痛藥物，在降低心肌耗氧同時，可顯著增加心肌供氧量，雙重改善心肌缺血，臨床效果較為顯著[3]。本研究觀察尼可地爾治療冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的臨床效果與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月-2020年3月湖南師范大學附屬湘東醫(yī)院收治的冠狀動脈慢血流患者52例，采用區(qū)組隨機化分組法分為觀察組和對照組，各26例。觀察組男16例，女10例；年齡33～75(54.03±1.21)歲；合并癥：高血壓9例，糖尿病6例，合并2種慢性病4例；煙齡：1年+1例；5年+6例；10年+10例。對照組男17例，女9例；年齡34～75(54.62±1.24)歲；合并癥：高血壓10例，糖尿病者5例，合并2種慢性病3例；煙齡：1年+2例；5年+4例；10年+11例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準開展，患者及家屬已知曉研究內容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準[4]：(1)符合以下指標3項或以上者：a.伴反復胸痛或胸悶，持續(xù)時間>30 min，需口服硝酸酯藥物方可緩解；b.靜息心電圖中P波和QT離散度明顯改變；c.運動負荷試驗陽性；d.冠脈造影結果顯示冠狀動脈正常或狹窄程度≤40%，且至少有1支冠狀動脈TIMI血流≤2級或冠狀動脈分支CTFC>27幀；e.冠狀動脈遠端充盈需≥3個心動周期。(2)近期未接受過類似治療，且無本研究相關藥物過敏史者。排除標準：(1)冠狀動脈介入手術史及嚴重肝腎功能不全者；(2)先天性心臟病、高血壓心臟病、心力衰竭者；(3)用藥依從性差、不能堅持完成治療或拒絕隨訪者。

1.3 治療方法 對照組予常規(guī)治療：阿托伐他汀鈣片(樂普制藥科技有限公司，國藥準字H20133127，規(guī)格：10 mg)初始劑量每次10 mg口服，每天1次，4周后調節(jié)至每次20 mg，每天1次；鹽酸曲美他嗪片(南京正科醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20083803，規(guī)格：20 mg)每次20 mg餐前口服，每天3次；阿司匹林腸溶片(云南白藥集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H53021845，規(guī)格：25 mg)每次100 mg餐前口服，每天1次。

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合尼可地爾片(西安漢豐藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字H61022860，規(guī)格：5 mg)每次5 mg口服，每天1次。2組均連續(xù)治療6個月，每月隨訪1次。

1.4 觀察指標與療效評定標準 比較2組患者治療前后校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)、生化指標[血尿酸(UA)、內皮素-1(ET-1)、血漿一氧化氮(NO)]及不良反應(頭痛頭暈、腹痛腹脹、消化不良、惡心嘔吐、腹瀉便秘、口腔潰瘍等)發(fā)生情況。

CTFC以30幀/s速度采集圖像計數(shù)，前降支正常值范圍為31.6～40.8幀/s，回旋支正常值范圍為16.1～28.3幀/s，右冠脈正常值范圍為15.4～25.4幀/s，冠脈血流速度大于正常范圍值2個標準差提示為慢血流[5]。

生化指標中UA正常值范圍150～450 μmol/L，UA指標升高幅度與冠狀動脈血流速度呈負相關；ET-1正常值范圍(放射免疫法)：43.22～58.38 ng/L，ET-1水平與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象嚴重程度呈正相關；NO正常值范圍：28～50 μmol/L，NO水平降低，提示血流量不足[6]。

2 結 果

2.1 CTFC比較 治療前，2組患者前降支、回旋支及右冠脈CTFC值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組前降支、回旋支及右冠脈CTFC值均較治療前提高，且觀察組提高程度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后CTFC值比較幀/s)

2.2 生化指標比較 治療前，2組患者UA、ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組UA、ET-1水平均較治療前降低，NO水平較治療前升高，且觀察組降低或升高程度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后生化指標比較

2.3 不良反應比較 觀察組不良反應總發(fā)生率為19.23%，對照組為15.38%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

誘發(fā)患者機體出現(xiàn)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的病因可能與冠狀動脈粥樣硬化、內皮功能及微血管功能障礙、自主神經(jīng)調節(jié)障礙、血小板功能異常和胰島素抵抗有關。(1)冠狀動脈粥樣硬化。冠狀動脈粥樣硬化一般從冠狀動脈內膜開始，隨著患者血液中脂質含量不斷升高，脂質開始在冠狀動脈內膜持續(xù)沉積。同時，隨著時間不斷推移，冠狀動脈內膜沉積的脂質物質不斷增多，局部脂質斑塊開始形成，對血液流動造成一定阻礙。由于此類變化多發(fā)生于冠狀動脈粥樣硬化早期階段，經(jīng)冠狀動脈造影后多無法直接觀察到冠狀動脈病變現(xiàn)象。如若不加以重視，斑塊體積增大到一定程度后可能會出現(xiàn)斑塊破裂，破裂后的斑塊將大量致凝血因子釋放入血管腔，最終形成血栓，導致患者出現(xiàn)惡性心律失常、心肌梗死等嚴重后果。(2)內皮功能及微血管功能障礙。在人體的小動脈中，血管內皮由具有多種重要功能的內皮細胞組成，發(fā)揮著維持血管的正常收縮和舒張功能，調節(jié)機體的血壓，保障心臟正常泵血等重要職能。除此之外，內皮通過合成NO的方式，還具有調節(jié)機體凝血功能、調節(jié)血流量、調節(jié)組織器官的炎性反應等重要功能。因此，一旦內皮功能出現(xiàn)障礙，就會直接導致微血管功能異常，引起小動脈的異常收縮或痙攣，加重微血管血流阻力，促進冠狀動脈粥樣硬化，誘發(fā)患者機體出現(xiàn)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象。(3)自主神經(jīng)調節(jié)障礙。交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)共同支配、調節(jié)并維持著心臟的正常生理功能，右側交感神經(jīng)主要影響心率，左側交感神經(jīng)主要影響心肌收縮力，當交感神經(jīng)功能異常增強和持續(xù)時，去甲腎上腺素的釋放量大幅提高，去甲腎上腺素與β受體結合后可激活第二信使環(huán)磷酸腺苷及蛋白激酶A，進而使細胞膜對Ca2+的通透性增大，引起Ca2+內流增加，產(chǎn)生正性變力效應，加劇心血管的收縮，減慢冠狀動脈血流速度，導致患者出現(xiàn)心悸、憋氣、血壓升高等癥狀。(4)血小板功能異常。有研究結果表明，冠狀動脈慢血流現(xiàn)象患者血小板含量及聚集性均明顯高于健康人群，血小板功能異常及血小板增多都會加劇慢血流的形成。(5)胰島素抵抗。胰島素是機體內唯一能降低血糖的激素，當人體內發(fā)生胰島素抵抗后，血漿內NO含量顯著降低，進而大幅提高內皮功能及微血管功能障礙風險，降低血管內皮舒張功能，因此胰島素抵抗也可能是引起冠脈慢血流的危險因素之一[7]。

針對上述病因，現(xiàn)階段臨床上主要通過藥物進行對癥治療，雙嘧達莫對于直徑<200 μm的小血管有良好的擴張作用，有助于改善患者微血管功能，促進患者血流速度逐漸恢復正常，但雙嘧達莫會使已經(jīng)出現(xiàn)狹窄病變的冠狀動脈血流進一步降低，從而加重心肌缺血癥狀，臨床治療效果無法令人滿意。而硝酸酯類藥物只能擴張直徑≥200 μm的冠狀動脈血管，對于冠狀動脈慢血流患者末端血液灌注不足的問題，難以發(fā)揮出理想的治療效果。維拉帕米作為傳統(tǒng)Ca2+拮抗劑，主要通過與L型Ca2+通道受體相結合的方式發(fā)揮功能，但提高微血管舒張功能主要依賴于T型Ca2+通道，因此導致維拉帕米藥物對于冠狀動脈慢血流的治療效果欠佳。咪拉地爾作為T型Ca2+通道拮抗劑，對于改善冠狀動脈慢血流患者臨床癥狀具有著較高療效，但因其藥物間相互作用所產(chǎn)生的嚴重不良反應，現(xiàn)已退市[8]。

與上述藥物不同，尼可地爾是首個同時具有K+開放和類硝酸酯作用的新型抗心絞痛藥物，可以顯著改善內皮功能，誘導內皮生產(chǎn)足量NO，NO與受體結合后，可降低Ca2+的正向作用，有效舒張血管。并且，由于NO具有較高的脂溶性，所以可以迅速滲透出細胞膜擴散至平滑肌細胞，顯著增強血管周圍的平滑肌細胞對于舒張信號的接受效果，有效改善微血管功能，促進血管擴張，增加血流量[9]。同時，NO可以透過細胞膜向上擴散進入血小板細胞中，降低血小板的活性，抑制其凝集和向血管內皮的黏附，從而有效防止血栓形成，延緩動脈粥樣硬化進程。除此之外，尼可地爾作為K+通道開放劑，可以激活細胞質鳥苷酸環(huán)化酶，抑制Ca2+內流并增加了細胞膜對K+的通透性，進而發(fā)揮出持續(xù)性增加冠狀動脈血流量的作用效果，對于冠狀動脈末端低灌注區(qū)的改善效果顯著。另外，調查結果顯示，患者用藥后未出現(xiàn)嚴重不良反應，尼可地爾的用藥安全性較高[10]。

本研究中觀測的NO與ET-1指標，在改善患者冠狀動脈血流過程中發(fā)揮著重要作用，機體內NO含量與ET-I處于動態(tài)平衡時，可維持正常的血管收縮及舒張功能。因此，升高患者體內NO至正常水平有助于改善患者內皮及微血管功能障礙，起到調節(jié)血管舒縮的作用。血尿酸的形成多伴有活性氧基生成，可導致NO滅活并加重內皮損傷，出現(xiàn)血尿酸水平升高，往往使得患者冠狀動脈慢血流現(xiàn)象持續(xù)加重。本研究結果顯示，治療后，2組前降支、回旋支及右冠脈CTFC值、NO水平均較治療前升高，UA、ET-1水平均較治療前降低，且觀察組升高或降低程度大于對照組；2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，尼可地爾治療冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的臨床效果顯著，安全可靠，值得臨床推廣應用。