任艷霞，郭雪婭

心房顫動(dòng)是目前臨床上最常見的心律失常之一。心房顫動(dòng)可增加缺血性卒中及體循環(huán)動(dòng)脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)[1]，臨床上根據(jù)CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分給予抗凝治療。越來越多的證據(jù)表明腫瘤和心房顫動(dòng)有一定相關(guān)性，況且近年來，二者共患的患者數(shù)逐年上升，但腫瘤和心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚[2]。腫瘤與心房顫動(dòng)患者血栓栓塞及出血事件增加有關(guān)，此外，部分抗腫瘤治療也可以加重血液高凝及出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。2019 年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）腫瘤心臟病學(xué)之血管和代謝觀點(diǎn)科學(xué)聲明解讀中明確提到：腫瘤治療相關(guān)血管并發(fā)癥、代謝并發(fā)癥也同樣增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前針對心房顫動(dòng)合并腫瘤患者的抗凝治療方面尚無明確指南推薦，如何為患者選擇抗凝效果最佳，安全系數(shù)最高的治療方案成為臨床醫(yī)生的一個(gè)挑戰(zhàn)。考慮到新型口服抗凝劑被推薦作為華法林的替代品用于高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者的治療[5]，這或許給心房顫動(dòng)合并腫瘤患者的抗凝選擇提供了一個(gè)新的方向。有研究證實(shí)新型口服抗凝劑應(yīng)用于此類患者有效性及安全性不劣于華法林，但目前尚無針對此類患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，缺乏一定的臨床循證證據(jù)。本研究將通過Meta 分析，對心房顫動(dòng)合并腫瘤患者應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評估，以期對臨床應(yīng)用提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象：心電圖提示心房顫動(dòng)，且合并腫瘤病史患者；（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組口服新型口服抗凝劑，對照組口服華法林；（3）結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)：腦卒中/系統(tǒng)性栓塞事件、靜脈血栓栓塞癥、全因死亡；安全性指標(biāo)：大出血。觀察的結(jié)局指標(biāo)至少1 個(gè)或以上。腦卒中/系統(tǒng)性栓塞事件為主要的有效性指標(biāo)，其次為全因死亡，靜脈血栓栓塞癥包括深靜脈血栓形成和肺栓塞。根據(jù)2011 年國際血栓和止血標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)將大出血作為安全性的主要指標(biāo)[6]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、病例報(bào)告、會(huì)議報(bào)告、指南等類型；（2）研究對象不符合心房顫動(dòng)合并腫瘤，和（或）未使用口服抗凝劑治療的文獻(xiàn)；（3）無上述結(jié)局指標(biāo)或原始數(shù)據(jù)不充分或未找到原文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)制定文獻(xiàn)檢索策略。在Pubmed、EMBASE、Cochrane 等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間范圍為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年1 月。英文檢索方式為“atrial fibrillation”or“AF”or“nonvalvul ar”and“cancer”or“malignancy”or“neoplasm”and“new oral anticoagulants”or“Non-vitamin K antagonist oral Anticoagulants”and“Warfarin”。所有檢索詞均采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。閱讀最終研究的參考文獻(xiàn)，確保相關(guān)文獻(xiàn)全部納入。

1.3 納入研究的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)

首先由2 名研究人員按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取，若出現(xiàn)分歧，則由第3 人再次閱讀進(jìn)行評判。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：文獻(xiàn)第一作者名字、年份、研究對象基本特征、樣本量、試驗(yàn)組數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)、隨訪時(shí)間，預(yù)后指標(biāo)。最終納入研究類型為隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)采用 Cochrane 評價(jià)手冊推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)潛在偏倚（包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、對研究者和受試者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、對研究結(jié)局盲法評價(jià)、其他偏倚），其余非隨機(jī)對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Revman5.3 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)主要為二分類數(shù)據(jù)，采用OR 及 95%CI 描述數(shù)據(jù)。對于合并研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2≤50%提示異質(zhì)性不顯著，使用固定效應(yīng)模型，反之當(dāng)P<0.1，I2≥50%提示異質(zhì)性顯著，通過敏感度分析和亞組分析進(jìn)一步明確異質(zhì)性來源，排外明確臨床、方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫后總共納入256 項(xiàng)研究，應(yīng)用Endnote 軟件進(jìn)行篩選，最終納入6 篇文獻(xiàn)，共200 546 例研究對象，其中試驗(yàn)組（新型口服抗凝劑）38 537 例，對照組（華法林）162 009 例。具體篩選方案及流程可見圖1，納入研究的基線資料可見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

最終納入的6 篇文獻(xiàn)[7-12]中有3 篇[8,11-12]隨機(jī)對照研究，采用 Cochrane 評價(jià)手冊進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中3 篇[8,11-12]均未對研究結(jié)局盲法評價(jià)，2 篇[8,11]未明確有無其他偏倚來源。其余非隨機(jī)對照研究采用NOS 量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中包括1 篇傾向分?jǐn)?shù)匹配分析研究[10]，1 篇回顧性隊(duì)列研究[7]，1 篇觀察性研究[9]。3篇[7,9-10]非隨機(jī)對照研究質(zhì)量評價(jià)得分均大于6 分。

2.3 Meta 分析結(jié)果（圖2～5）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 6 篇文章納入研究的基線資料

圖2 心房顫動(dòng)合并腫瘤患者應(yīng)用新型口服抗凝劑的大出血及其研究類型亞組分析森林圖

圖3 心房顫動(dòng)合并腫瘤患者應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性指標(biāo)的Meta 分析森林圖

圖4 心房顫動(dòng)合并活動(dòng)性腫瘤應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性及安全性指標(biāo)

2.3.1 心房顫動(dòng)合并腫瘤患者應(yīng)用新型口服抗凝劑的安全性指標(biāo)

納入研究的5 篇[7-8,10-12]文獻(xiàn)對兩種抗凝選擇在心房顫動(dòng)合并腫瘤患者大出血風(fēng)險(xiǎn)方面進(jìn)行了觀察。Meta 分析結(jié)果提示新型口服抗凝劑與華法林相比，可以降低心房顫動(dòng)合并腫瘤患者大出血發(fā)生率（OR=0.61，95%CI:0.39～0.94，P=0.02），安全性更高。其異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.04，I2=60%，提示中度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算。為進(jìn)一步明確異質(zhì)性來源，按照研究類型是否為隨機(jī)對照進(jìn)行亞組分析，隨機(jī)對照研究組I2=0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。進(jìn)一步敏感度分析，得出Kim 等[10]的研究是影響異質(zhì)性的一個(gè)主要方面。

2.3.2 心房顫動(dòng)合并腫瘤患者應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性指標(biāo)

腦卒中/系統(tǒng)性栓塞：納入研究的6 篇文獻(xiàn)均對腦卒中/系統(tǒng)性栓塞情況進(jìn)行了觀察。Meta 分析結(jié)果提示新型口服抗凝劑較華法林腦卒中/系統(tǒng)性栓塞事件發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.63，95%CI:0.40～0.98，P=0.04，圖3A）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.003，I2=72%，說明納入研究存在中度異質(zhì)性。為判斷異質(zhì)性來源，將隨訪時(shí)間分為隨訪時(shí)間≤1 年、隨訪時(shí)間＞1 年進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示隨訪時(shí)間≤1 年組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.89，95%CI:0.86～0.92，P<0.00001）?？紤]研究類型可能影響研究異質(zhì)性，分為隨機(jī)對照研究組和非隨機(jī)對照研究組進(jìn)行亞組分析（圖3B）。進(jìn)一步敏感度分析結(jié)果提示，剔除Kim 等[10]的研究后異質(zhì)性較前有顯著性下降（P=0.6，I2=0%），且合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究主要采用傾向分?jǐn)?shù)匹配分析方法，與其他研究有明顯方法學(xué)差異，考慮其為主要異質(zhì)性來源。

靜脈血栓栓塞癥：共納入2 篇[8,12]，文獻(xiàn)對靜脈血栓栓塞指標(biāo)進(jìn)行了觀察。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.74，I2=0%，提示納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算。Meta 分析提示結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.91，95%CI:0.33～2.52，P=0.86，圖3C）。

全因死亡：共納入5 篇[8-12]，文獻(xiàn)對全因死亡率進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示P<0.00001，I2=95%，研究間具有顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，圖3D。Meta 分析提示兩者全因死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.68，95%CI:0.41～1.14，P=0.15）。表明與華法林相比，新型口服抗凝劑在改善心房顫動(dòng)合并腫瘤患者全因死亡方面無明顯差異。

2.3.3 心房顫動(dòng)合并活動(dòng)性腫瘤/非活動(dòng)性腫瘤應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性及安全性

納入的6 篇文獻(xiàn)中有5 篇對腫瘤是否活動(dòng)進(jìn)行了分類，其中有3 篇文獻(xiàn)[7,10-11]納入研究對象均為活動(dòng)性腫瘤。Meta 分析結(jié)果提示新型口服抗凝劑相比于華法林在活動(dòng)性腫瘤患者腦卒中/系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率更低（OR=0.41，95%CI:0.19～0.92，P=0.03。圖4）。非活動(dòng)性腫瘤患者中應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性及安全性指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。

圖5 心房顫動(dòng)合并非活動(dòng)性腫瘤應(yīng)用新型口服抗凝劑的有效性及安全性指標(biāo)

3 討論

大量的流行病學(xué)資料顯示，腫瘤與心房顫動(dòng)具有相關(guān)性[3]。二者發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前提出的潛在機(jī)制有：（1）腫瘤與心房顫動(dòng)存在共同的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等[13]；（2）腫瘤手術(shù)相關(guān)氧化應(yīng)激，自主神經(jīng)激活等因素與之相關(guān)；（3）絕大多數(shù)化療藥物具有一定的心臟毒性作用，導(dǎo)致心肌重構(gòu)，易發(fā)生心律失常；（4）可能與腫瘤免疫相關(guān)改變有關(guān)[14]。此外，近年來，有觀點(diǎn)提出腫瘤和心房顫動(dòng)有共同的發(fā)病機(jī)制--抑制基因的丟失[15]。惡性腫瘤患者本身有高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，無論有無合并心房顫動(dòng)[16]。此外，血液系統(tǒng)惡性腫瘤及抗腫瘤治療導(dǎo)致血小板減少存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)。加之心房顫動(dòng)患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的5.6 倍[1]，抗凝藥物使用過程中的出血風(fēng)險(xiǎn)，使得腫瘤合并心房顫動(dòng)患者栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因而為腫瘤合并心房顫動(dòng)患者選擇最佳的抗凝方案顯得尤為重要。目前臨床上針對這類患者，多使用低分子肝素預(yù)防及治療靜脈血栓栓塞[17]，有關(guān)新型口服抗凝劑的數(shù)據(jù)甚少。國外有研究提出了相關(guān)證據(jù)，或許有一定的臨床指導(dǎo)幫助。一項(xiàng)為期8 年的基于人群的隊(duì)列研究結(jié)果提示，新型口服抗凝劑較華法林應(yīng)用于心房顫動(dòng)合并腫瘤患者中，有更低的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，有效性和安全性更高[18]。Shah 等[19]研究也表明在心房顫動(dòng)合并腫瘤患者中，應(yīng)用新型口服抗凝劑腦卒中及出血發(fā)生率低于華法林使用者。本研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，在預(yù)防栓塞事件、大出血方面，新型口服抗凝劑相比于華法林，體現(xiàn)了一定的優(yōu)勢。

本研究與之前相關(guān)的Meta 分析相比結(jié)果一致，驗(yàn)證了應(yīng)用新型口服抗凝劑的可行性[20-23]。但是，考慮到隨機(jī)對照研究可能將一部分預(yù)期壽命短、出血風(fēng)險(xiǎn)高的腫瘤患者排除在外，給試驗(yàn)結(jié)果帶來偏差。因而，本研究中按照研究類型進(jìn)行了亞組分析。Cavallari 等[23]也認(rèn)識到了這種偏倚的存在，將不同研究類型數(shù)據(jù)分開評估，但卻缺乏整體分析，尤其部分預(yù)后指標(biāo)不能僅靠單個(gè)研究定性。此外，本研究對活動(dòng)性腫瘤與否和應(yīng)用NOAC 療效之間進(jìn)行了分析，結(jié)果提示NOAC 相比華法林可能給活動(dòng)性腫瘤患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)帶來一定益處。這也是相關(guān)Meta 分析中未涉及的部分，但是由于納入研究數(shù)目及樣本量有限，可能存在偏倚，需要進(jìn)一步大數(shù)據(jù)支持。

本研究也有許多不足之處，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。（1）符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)較少，研究類型不全為隨機(jī)對照研究，尤其其中有1 篇文獻(xiàn)采用傾向分?jǐn)?shù)匹配，有一定的方法學(xué)差異，使研究產(chǎn)生較顯著的偏倚。（2）本研究由于納入原始文獻(xiàn)數(shù)目少，原始數(shù)據(jù)的不足，未行具體抗凝藥物之間有效性及安全性的比較。Yang 等[20]的研究彌補(bǔ)了這一空白，該文比較了4 種新型口服抗凝劑與華法林應(yīng)用于心房顫動(dòng)合并腫瘤患者栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)的差異，為今后臨床治療提供了一定的方向。（3）納入研究中對藥物劑量未行具體分析，不同劑量可能對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生不同影響，存在一定偏倚，從而降低結(jié)果的可靠性。（4）納入研究沒有評估不同腫瘤類型的預(yù)后指標(biāo)差異，這也是今后研究中需要完善的地方。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，與華法林相比，新型口服抗凝劑在治療心房顫動(dòng)合并腫瘤患者方面，能降低栓塞事件的發(fā)生，也能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。但這一結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突