趙元生,趙 鑫

(山西省大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院,山西 大同037003)

近年來,我國肺癌發(fā)病率持續(xù)上升,嚴(yán)重危害患者的生命健康,已成為惡性腫瘤死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌患者總數(shù)的80%,其中,70%的NSCLC患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期,合并局部擴(kuò)散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,難以通過手術(shù)治療或單純局部治療控制疾病。晚期NSCLC患者的惡性程度較高,預(yù)后較差,化療是該類患者的主要治療方法,但隨著老齡化社會(huì)的發(fā)展,我國老齡患者增多,化療藥物不良反應(yīng)較大,大部分患者常難以接受或堅(jiān)持完成化療,失去了治療的機(jī)會(huì)。該類患者選擇治療方案時(shí),應(yīng)以減輕化療不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量為目標(biāo)。本研究探討欖香烯乳狀注射液、NP方案、沙利度胺綜合治療晚期NSCLC的臨床療效及對(duì)患者凝血功能的影響,對(duì)其可行性展開評(píng)估,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年8月至2018年4月大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院收治的92例晚期NSCLC患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組和觀察組,每組46例。參照組男22例,女24例；年齡45～75歲,平均(65.43±2.43)歲；病理類型:腺癌29例,鱗癌17例；癌癥分期:腺癌Ⅲa期6例、Ⅲb期12例、Ⅳ期11例,鱗癌Ⅲ期10例、Ⅳ期7例。觀察組男20例,女26例；年齡43～76歲,平均(65.78±2.50)歲；病理類型:腺癌32例,鱗癌14例；癌癥分期:腺癌Ⅲa期8例、Ⅲb期12例、Ⅳ期12例,鱗癌Ⅲ期6例、Ⅳ期8例。兩組患者性別、年齡及病理類型等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國表皮生長(zhǎng)因子受體基因敏感性突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查證實(shí)；心、肝、腎功能正常；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 過敏體質(zhì)者或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；知曉本研究,并簽署知情同意書。

2 治療方法

2.1 參照組 給予NP方案聯(lián)合沙利度胺治療?；熐?5～30 min緩慢靜脈滴注鹽酸托烷司瓊(太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20090042)5 mg,每日1次,化療第1～5日用藥。NP方案:酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990278)以25 mg/m2劑量靜脈滴注,于化療第1日、第8日用藥；順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040813)以80 mg/m2劑量靜脈滴注,于化療第2～5日用藥。沙利度胺片(常州制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字 H32026130)口服,每次200 mg,每日1次。21 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程?；熎陂g給予止吐、抑酸或護(hù)肝治療。

2.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合欖香烯乳狀注射液治療。欖香烯乳狀注射液(大連華立金港藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H10960114,規(guī)格:5 m L∶22 mg)靜脈滴注,每次0.4～0.6 g,每日1次。21 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者治療前后凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原、D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物的變化。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[3]制定。完全緩解:患者病灶全部消失；部分緩解:患者病灶直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展:患者病灶直徑總和增加≥20%；穩(wěn)定:患者病灶直徑總和有縮小但未達(dá)到部分緩解程度,或病灶直徑出現(xiàn)增加但未達(dá)到疾病進(jìn)展程度。緩解率＝(完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)凝血功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原、D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原水平、D-二聚體水平、纖維蛋白降解產(chǎn)物水平均低于治療前(P＜0.05)。觀察組血漿纖維蛋白原、D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物水平均低于參照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

纖維蛋白降解產(chǎn)物水平(mg/m L)觀察組 46 治療前 27.56±1.15 4.40±0.22 4.35±0.15 370.22±25.40治療后 27.08±1.12△ 3.20±0.15△▲ 3.80±0.13△▲ 306.32±25.34△▲參照組 46 治療前 27.65±1.18 4.42±0.28 4.32±0.10 368.32±25.43治療后 27.10±1.15△ 4.58±0.30△ 5.13±0.11△ 402.21±25.89△組別 例數(shù) 時(shí)間 凝血酶原時(shí)間(s)血漿纖維蛋白原水平(mg/m L)D-二聚體水平(ng/m L)

(2)臨床療效比較 觀察組緩解率為26.09%(12/46),參照組緩解率為21.74%(10/46),兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效比較

4 討論

凝血系統(tǒng)在人體中發(fā)揮止血作用,一般情況下,凝血系統(tǒng)需經(jīng)過各種物理及化學(xué)刺激才能被激活,癌癥患者腫瘤組織中促凝與抗凝因子失調(diào),組織因子和癌促凝物表達(dá)增加,導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài),而腫瘤細(xì)胞浸潤對(duì)血管有一定的損傷,促使血管膠原暴露,組織因子釋放增加,增加了癌癥患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究提示,晚期肺癌患者多存在凝血功能及纖溶功能障礙,惡性腫瘤細(xì)胞分泌黏蛋白和組織因子,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,凝血因子X激活,血漿纖維蛋白原升高,機(jī)體處于高凝狀態(tài),較易形成血栓；血栓會(huì)促使繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)生成纖維蛋白降解產(chǎn)物,纖維蛋白降解產(chǎn)物的變化可反映血漿纖維蛋白原變化,血漿纖維蛋白原濃度升高和腫瘤大小呈正相關(guān),血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平與生存期呈負(fù)相關(guān)[4]。另有研究提示,惡性腫瘤患者血液中的血漿纖維蛋白原及其降解物可增強(qiáng)血小板對(duì)癌細(xì)胞的黏附作用,白細(xì)胞與血小板復(fù)合物在腫瘤轉(zhuǎn)移期間對(duì)靶器官定位具有十分重要的作用[5-6]。腫瘤患者凝血功能異常與預(yù)后密切相關(guān),因此臨床上積極開展抗凝治療對(duì)惡性腫瘤預(yù)后非常重要。

化療是治療晚期肺癌的常用方式,研究顯示,NP方案治療晚期NSCLC臨床療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療,但長(zhǎng)期化療會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn),這可能是由于化療藥物會(huì)降低血液中抗凝藥物濃度,進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血液凝固,最終使血栓形成[7]。沙利度胺屬于谷氨酸衍生物,通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,阻礙腫瘤新生血管形成,達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[8]。研究顯示,與單獨(dú)使用NP方案治療相比,沙利度胺聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC療效更顯著,可延長(zhǎng)患者的中位生存期[9]。由此可見,化療會(huì)加重血液高凝狀態(tài),增加血栓風(fēng)險(xiǎn),而血栓的形成可促使惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,化療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血功能,以便及時(shí)采取有效措施以預(yù)防血栓形成。

欖香烯注射液提取自姜科植物溫郁金,β-欖香烯是其有效成分,具有抗癌效果,可抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂,阻斷腫瘤細(xì)胞周期,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,還可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能,適用于對(duì)放化療不能耐受的惡性腫瘤患者[10-12]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者緩解率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),這可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示,觀察組血漿纖維蛋白原、D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物水平均低于參照組(P＜0.05),提示欖香烯乳狀注射液可在一定程度上改善患者的血液高凝狀態(tài)。

綜上,化療是治療晚期肺癌的主要手段,欖香烯具有骨髓保護(hù)、提高免疫功能等優(yōu)點(diǎn),綜合治療可有效預(yù)防血栓形成,提高臨床療效。因此,欖香烯乳狀注射液、NP方案、沙利度胺綜合治療晚期NSCLC安全有效,是有發(fā)展前景的聯(lián)合治療方案。