李棟學(xué)，徐 超，曾憲春，尹訓(xùn)濤，熊真亮，魏昌秀，楊正貴，王榮品*

(1.貴州省人民醫(yī)院放射科 貴州省智能醫(yī)學(xué)影像分析與精準(zhǔn)診斷重點實驗室 精準(zhǔn)影像診療示范型國際科技合作基地，2.神經(jīng)內(nèi)科，3.心理科，貴州 貴陽 550002)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以進(jìn)行性不可逆記憶減退及認(rèn)知功能下降為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病[1]，目前對于中晚期AD尚無有效治療方法，早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)是延緩病程、減慢進(jìn)展的關(guān)鍵。載脂蛋白E攜帶者、平均動脈壓高、短暫性腦缺血等腦血管危險因素致血管損傷、神經(jīng)血管單元破壞與AD發(fā)生發(fā)展有重要關(guān)系[2-4]。本研究基于三維動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)定量測量腦血流量(cerebral blood flow, CBF)[5]，觀察AD不同進(jìn)展階段[6]，即主觀認(rèn)知功能下降(subjective cognitive decline, SCD)、輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)及癡呆(dementia)的CBF改變，分析其與年齡、簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)的相關(guān)性，評價各腦區(qū)CBF鑒別AD不同階段的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2019年12月經(jīng)臨床診斷的22例AD(AD組)、22例MCI(MCI組)和25例SCD患者(SCD組)，同時招募25名年齡及性別匹配的正常志愿者為對照組(NC組)。AD組男9例，女13例，年齡55～82歲，平均(71.5±8.4)歲；MCI組男10例，女12例，年齡57～86歲，平均(71.8±8.2)歲；SCD組男11例，女14例，年齡60～91歲，平均(70.4±7.1)歲；NC組男10名，女15名，年齡60～81歲，平均(69.3±5.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：AD符合美國衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NIA-AA)[7]；MCI符合Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且未達(dá)AD標(biāo)準(zhǔn)；SCD符合《中國阿爾茲海默病臨床前期主觀認(rèn)知下降診斷流程與規(guī)范專家共識》[9]標(biāo)準(zhǔn)，即主觀感覺記憶下降而非其他認(rèn)知功能，且對認(rèn)知減退存在擔(dān)憂。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦器質(zhì)性疾病；神經(jīng)精神疾??；圖像質(zhì)量差及后處理過程中圖像與標(biāo)準(zhǔn)腦對應(yīng)差。MMSE和MoCA量表評分：AD組MMSE評分14～23分，平均(18.9±3.4)分，MoCA評分14～19分，平均(16.6±1.9)分；MCI組MMSE評分18～29分，平均(23.0±2.7)分，MoCA評分15～25分，平均(20.0±3.0)分；SCD組MMSE評分26～30分，平均(28.7±1.3)分，MoCA評分26～30分，平均(28.0±1.6)分；NC組MMSE評分28～30分，平均(29.7±0.6)分，MoCA評分26～30分，平均(28.9±1.2)分。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MR 750 3.0T MR儀行頭部掃描。采集常規(guī)序列圖像、3D T1WI及3D-ASL圖像。3D T1WI：TR/TE 8.5 ms/3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm；3D-ASL，TR/TE 5 357 ms/10.7 ms，矩陣240×240，激勵次數(shù)3次，標(biāo)記后延遲時間2.5 s，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm。于GE后處理工作站獲得ASL控制像、ASL標(biāo)記像及CBF圖。采用標(biāo)準(zhǔn)化ROI測量方法提取各腦區(qū)CBF值，以SPM12軟件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)在MATLAB(MathWorks, Natick, MA, USA)上將ASL控制像和CBF圖匹配至各自的3D T1WI上，再將其配準(zhǔn)到東亞人腦模板，并行高斯平滑處理。于腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜[10]中選取雙側(cè)蒼白球(globus pallidus, GP)、殼核(putamen, PU)、尾狀核(caudate nucleus, CA)、海馬(hippocampus, HP)、丘腦(thalamus, TH)、額葉皮質(zhì)(frontal cortex, FC)、頂葉皮質(zhì)(parietal cortex, PC)和枕葉皮質(zhì)(occipital cortex, OC)的ROI，并提取其CBF值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料。采用單因素方差分析比較組間年齡差異。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以年齡、性別為協(xié)變量，采用協(xié)方差分析比較組間CBF值差異，兩兩比較采用SNK法。以Spearman相關(guān)分析觀察CBF值與年齡的相關(guān)性；以年齡及性別為控制變量，采用偏相關(guān)分析觀察CBF值與MMSE、MoCA評分的相關(guān)性。應(yīng)用MedCalc軟件繪制各腦區(qū)CBF值鑒別AD不同病程的ROC曲線，評價其診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

4組間年齡(F=0.61，P>0.05)、性別(χ2=0.19，P>0.05)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1 組間CBF值比較 排除年齡及性別影響后，4組間各腦區(qū)CBF值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01，表1)。兩兩比較，除腦區(qū)OC外，AD組和MCI組其余腦區(qū)CBF值均較NC組降低(P均<0.01)；SCD組CA、PU、TH的CBF值與NC組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，而AD組各腦區(qū)CBF值與MCI組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1、圖1。

2.2 相關(guān)性分析 NC組各腦區(qū)CBF值與年齡及量表評分均無明顯相關(guān) (P均>0.05)。AD組TH的CBF值與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.562，P=0.006，圖2A)，HP的CBF值與MoCA評分呈正相關(guān)(r=0.584，P=0.007，圖2B)，其余CBF值與臨床指標(biāo)無明顯相關(guān)((P均>0.05)。MCI組HP的CBF值與MoCA(r=0.595,P=0.006)、TH的CBF值與MMSE(r=0.689,P=0.001)評分均呈正相關(guān)(圖2C)，其余CBF值與臨床指標(biāo)無明顯相關(guān)((P均>0.05)。

2.3 診斷效能 各腦區(qū)CBF值均可區(qū)分AD、MCI與正常人，僅PU及TH的CBF值可區(qū)分SCD與正常人，見表2。針對組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)CBF值分別繪制其鑒別AD與SCD及MCI與SCD的ROC曲線，結(jié)果顯示HP、CA、PU、TH、FC、PC及OC的CBF值鑒別AD與SCD的AUC分別為0.87、0.89、0.81、0.94、0.87、0.89和0.86(P均<0.01)；HP、TH、FC、PC及OC的CBF值鑒別MCI與SCD的AUC為0.79、0.96、0.77、0.88和0.81(P均<0.01)，見圖3。

表1 4組間不同腦區(qū)CBF值比較[ml/(100 g·min)，±s]

表1 4組間不同腦區(qū)CBF值比較[ml/(100 g·min)，±s]

組別HPGPCAPUTHFCPCOCAD(n=22)37.16±5.78*#30.99±4.08*#29.87±3.19*#35.77±3.95*#39.66±6.50*#40.29±6.34*#36.68±7.47*#37.23±8.30*#MCI(n=22)40.23±4.20*#31.87±4.66*31.00±4.29*36.87±5.29*41.75±4.69*#44.81±4.99*#39.59±5.87*#40.77±6.50#SCD(n=25)47.14±6.5534.69±5.2536.96±4.49*41.00±5.31*54.19±5.99*52.62±8.4350.52±7.5349.43±7.39NC(n=25)48.52±4.2736.65±4.4435.71±2.9241.00±5.3147.06±6.2051.03±5.2546.72±5.8245.53±5.43F值22.947.1719.1513.5632.8517.7420.313.09P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

注：*：與NC組比較P<0.05；#：與SCD組比較P<0.05

圖1 全腦軸位CBF-T1W融合圖像 A.患者女，70歲，AD； B.患者男，71歲，MCI； C.患者女，69歲，SCD； D.志愿者男，70歲

圖2 AD組、MCI組CBF值與年齡及量表評分的相關(guān)性散點圖 A.AD組TH的CBF值與年齡； B.AD組HP的CBF值與MoCA評分； C.MCI組HP的CBF值與MoCA及TH的CBF值與MMSE評分

表2 各腦區(qū)CBF值鑒別AD、MCI、SCD與正常對照的ROC曲線結(jié)果

3 討論

AD發(fā)病機制復(fù)雜，有學(xué)者[3]認(rèn)為血管損傷致血管床減少和血腦屏障破壞引起相應(yīng)腦區(qū)血流灌注減少在AD發(fā)病中起重要作用。血流灌注減少降低認(rèn)知障礙閾值，加快AD進(jìn)展；血管危險因素導(dǎo)致神經(jīng)血管單元(血管內(nèi)皮因子、膠質(zhì)細(xì)胞和相鄰神經(jīng)元)損傷，使血管儲備耗盡，破壞血腦屏障，降低大腦的修復(fù)能力而致AD[11]。

圖3 各腦區(qū)CBF值鑒別AD與SCD(A)及MCI與SCD(B)的ROC曲線

3D-ASL是利用自身血液質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑的MR灌注成像技術(shù)，可無創(chuàng)定量評估腦血流灌注，敏感性及可重復(fù)性高[12]，診斷AD效能與SPECT相當(dāng)[13-14]。相比正常人，AD、MCI患者CBF值均減低，不同腦區(qū)灌注存在差異[11]。ASL獲得的腦CBF改變與AD嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，額葉灌注異常與MCI向AD進(jìn)展相關(guān)[15-16]。本研究基于血流灌注異常易累及腦區(qū)，應(yīng)用3D-ASL成像觀察不同AD進(jìn)展階段腦CBF變化。

既往研究[15,17-18]指出，AD存在多個血流灌注異常腦區(qū)。本研究選取GP、PU、CA、HP、TH、FC、PC和OC進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AD組及MCI組多個腦區(qū)CBF值低于SCD組和NC組，提示AD及MCI存在廣泛腦血流灌注減低，與既往研究[16，18]結(jié)果相符。既往ASL研究[19]發(fā)現(xiàn)AD部分萎縮皮層呈高灌注改變，可能與腦灌注代償有關(guān)。本研究中SCD組TH的CBF顯著高于NC組，AD、MCI組未見CBF增高。SCD為AD臨床前期階段，后期發(fā)生AD可能性大，推測其TH腦灌注顯著升高可能與病程早期代償作用有關(guān)；而AD組與MCI組各腦區(qū)CBF值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于病程重疊或樣本量小而影響結(jié)果，有待進(jìn)一步觀察。

本研究中，SCD階段TH的CBF代償性增高，AD組TH的CBF值隨年齡增長而減低。推測在疾病早期，因側(cè)支循環(huán)作用，血管神經(jīng)單元破壞尚未引起局部灌注減低，部分腦區(qū)甚至代償性增高；隨病程進(jìn)展至AD，血管損傷加重、血管床減少，導(dǎo)致TH灌注代償作用喪失呈灌注減低狀態(tài)。另外，AD、MCI組HP的CBF值與MoCA量表評分呈正相關(guān)，提示該區(qū)域CBF可能反映病情嚴(yán)重程度，符合STAFFEN等[15]的研究結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)，多個腦區(qū)CBF值可分別區(qū)分AD、MCI與正常人，僅PU及TH的CBF值可區(qū)分SCD與正常人，但TH的CBF值增高跟腦灌注代償性調(diào)節(jié)有關(guān)，其調(diào)節(jié)機制因人而異，且受多種因素影響，不適用于鑒別診斷；多個腦區(qū)CBF值鑒別診斷AD或MCI與SCD的AUC較高，與COLLIJ等[20]的研究相符。

綜上所述，AD及MCI存在廣泛腦灌注減少；SCD部分腦區(qū)存在灌注代償；HP、TH、FC、PC、OC的CBF值對診斷及鑒別診斷AD不同進(jìn)展階段有一定價值。但本研究為單中心研究，且樣本量少，難以避免選擇性偏倚，有待進(jìn)一步深入觀察。