黎美仁，魏淑飛，袁燕平

患者男性，85歲，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部悶脹不適1周，間斷發(fā)作，進(jìn)食后加重伴惡心。胃鏡：胃竇前壁近胃角前壁見一潰瘍?cè)?，大?.0 cm×4.0 cm×0.8 cm，覆污穢苔，底不平，周圍黏膜隆起，可見壞死黏膜，活檢5塊，質(zhì)脆，易出血。MR示：肝S6段見直徑12 mm稍長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，DWI呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈早期可見早顯，動(dòng)脈晚期病灶強(qiáng)化低于周圍肝實(shí)質(zhì)，隨時(shí)間延長(zhǎng)病灶周圍可見暈樣強(qiáng)化。實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP 2 768.88 ng/mL(0～9 ng/mL)。

病理檢查眼觀：灰白色組織5個(gè)，最大徑0.2 cm，全取。鏡檢：胃黏膜糜爛，腺體異型增生，多數(shù)瘤細(xì)胞在間質(zhì)中呈片狀分布，細(xì)胞核大深染、不規(guī)則，核仁明顯，核分裂象易見，胞質(zhì)透亮或粉染(圖1)，少數(shù)呈腺管狀或篩孔狀，核復(fù)層排列。免疫表型：瘤細(xì)胞CK8/18、villin、AFP(圖2)、Glypican-3(圖3)、SALL4(圖4)均陽(yáng)性，HER-2強(qiáng)陽(yáng)性(圖5)，Ki-67增殖指數(shù)約95%。FISH檢測(cè)顯示HER-2基因呈簇狀擴(kuò)增(圖6)。

病理診斷：(胃竇黏膜)伴有腸母細(xì)胞分化的胃腺癌(gastic adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, GAED)，HER-2基因擴(kuò)增。

討論GAED是一種特殊類型的胃腺癌，具有前腸結(jié)構(gòu)，經(jīng)典形態(tài)由胞質(zhì)透亮的立方及柱狀上皮構(gòu)成，血清AFP升高，免疫組化至少表達(dá)AFP、Glypican-3及SALL4中任意一種標(biāo)記，該命名由Matsunou等[1]首次提出，與胃肝樣腺癌有重疊。有人認(rèn)為肝樣腺癌可能是一種實(shí)體型的GAED[2]。關(guān)于其流行病學(xué)特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)茍思琪[3]等在377例胃腺癌中檢測(cè)出41例GAED，發(fā)病率為10.8%(41/377)，發(fā)病年齡39～80歲，平均64.8歲，男性多發(fā)，占80.5%(33/41)，女性為19.5%(8/41)，男女比為4 ∶1，腫瘤最大徑1.5～18 cm，平均5.53 cm，腫瘤絕大多數(shù)為進(jìn)展期(92.7%，38/41)。

圖1 腫瘤細(xì)胞核大深染、不規(guī)則，胞質(zhì)透亮或粉染，核仁明顯 圖2 腫瘤細(xì)胞AFP呈局灶陽(yáng)性，MaxVison法 圖3 腫瘤細(xì)胞Glypican-3呈陽(yáng)性，MaxVison法 圖4 腫瘤細(xì)胞SALL4呈陽(yáng)性，MaxVison法 圖5 腫瘤細(xì)胞HER-2呈胞膜強(qiáng)陽(yáng)性，MaxVison法 圖6 腫瘤細(xì)胞HER-2基因呈簇狀擴(kuò)增，F(xiàn)ISH法

GAED的病理診斷并不困難，其具有經(jīng)典的組織結(jié)構(gòu)及免疫表型。有些病例細(xì)胞可以呈多角形，胞質(zhì)嗜酸性。免疫組化除表達(dá)AFP、Glypican-3及SALL4外，還可表達(dá)腸上皮分化抗體(CDX2、CD10)和一些原始表型標(biāo)志物(OCT4、NANOG、CLDN6和LIN28)等[4-5]，研究顯示Glypican-3在GAED中的陽(yáng)性率最高，約為83%[6-7]。分子遺傳學(xué)上，約75%的GAED病例具有SALL4基因擴(kuò)增[8]。從病理形態(tài)學(xué)上，主要需與具有透亮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行鑒別：(1)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞表達(dá)RCC、CAIX、CD10及PAX8，與GAED不難區(qū)分。(2)轉(zhuǎn)移性肝癌：肝細(xì)胞癌胞質(zhì)一般嗜酸性，也可出現(xiàn)透亮細(xì)胞，雖然腫瘤細(xì)胞均表達(dá)Glypcian-3及AFP，但GAED除表達(dá)SALL4外，還可表達(dá)CK7、MUCIN5AC等胃源性標(biāo)記，可資鑒別。(3)肝樣腺癌：腫瘤細(xì)胞呈肝細(xì)胞樣特征，瘤細(xì)胞呈條索狀或器官樣排列，核泡狀，核仁明顯，胞質(zhì)嗜酸性，免疫表型與GAED類似，兩者主要從形態(tài)學(xué)上進(jìn)行鑒別。

本例GAED臨床血清AFP明顯升高，瘤細(xì)胞多形，胞質(zhì)透亮或粉染，同時(shí)表達(dá)三種特有標(biāo)記，其臨床表現(xiàn)、HE形態(tài)及免疫表型都支持GAED的診斷；但其活檢組織中同樣存在明確的腸型腺癌成分，且與GAED瘤細(xì)胞存在過(guò)渡現(xiàn)象，兩種形態(tài)瘤細(xì)胞的免疫組化標(biāo)記基本相同，因此筆者猜測(cè)GAED可能是由腸型腺癌間變而來(lái)。另外值得注意的是，該例患者瘤細(xì)胞HER-2蛋白(3+)，F(xiàn)ISH結(jié)果證實(shí)具有HER-2基因擴(kuò)增。眾所周知，HER-2陽(yáng)性腫瘤如乳腺癌、胃癌及膀胱癌等的臨床分期更高，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，患者的生存預(yù)期也將縮短。本例患者確診時(shí)，已出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞形態(tài)比一般的GAED細(xì)胞更加多形性，Ki-67增殖指數(shù)高達(dá)95%則說(shuō)明腫瘤增殖異常活躍。Fujimoto等[9]在一組包含334例胃癌的大樣本研究中，發(fā)現(xiàn)GAED比一般的胃癌更易出現(xiàn)HER-2擴(kuò)增，且兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)HER-2陽(yáng)性GAED更易發(fā)生遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，展示了更強(qiáng)的侵襲性。有學(xué)者在研究HER-2與GAED的關(guān)系時(shí)，猜測(cè)HER-2基因可能位于GAED相關(guān)基因SALL4的上游通路，其擴(kuò)增可能引起SALL4基因激活，引起SALL4蛋白表達(dá)增加，從而促使GAED的形成。

在胃腺癌中出現(xiàn)腸母細(xì)胞分化或HER-2基因擴(kuò)增較少見，而兩者同時(shí)發(fā)生的則更為罕見。與一般GAED相比，該種類型腫瘤更具侵襲性，預(yù)后更差，但有相當(dāng)一部分患者可以從赫賽汀的靶向治療中獲益，使患者獲得更好的生存期。本例患者隨訪6個(gè)月，前3個(gè)月接受替吉奧+赫賽汀、多西他賽+赫賽汀、依托泊苷+順鉑+赫賽汀等治療后效果均不佳，后改用阿帕替尼治療3個(gè)月，CT示胃部腫塊基本消失，肝臟轉(zhuǎn)移灶變化不大，現(xiàn)患者精神狀態(tài)良好。目前，HER-2陽(yáng)性GAED相關(guān)病例較少，有待于累積更多病例進(jìn)行多中心、大數(shù)據(jù)分析。