楊亞麗，周 虹,2，趙霓姍，楊嚴麗，申 洪

睫狀體(ciliary body, CB)是虹膜與脈絡膜之間的肥厚部分，呈三角形，前部與虹膜相連，后部移形于脈絡膜，功能是分泌、濾過、彌散形成房水，并通過睫狀肌舒縮、改變晶狀體曲度，調節(jié)眼屈光能力。目前CB原發(fā)性腫瘤臨床少見，文獻報道較少。本文回顧性分析18例CB原發(fā)性腫瘤的臨床和病理資料，探討CB腫瘤的臨床特點、組織學特征、診斷及鑒別診斷，為臨床和病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2005年1月～2019年7月云南大學附屬醫(yī)院/云南省第二人民醫(yī)院病理科存檔的18例CB原發(fā)性腫瘤標本，患者均有完整的臨床資料、影像學資料、病理組織切片。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，行HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，以DAB顯色、蘇木精進行核復染，一抗包括CK、EMA、CK8/18、CD10、Villin、TTF-1、CK7、CK20、PSAP、CD30、P504s、HMB-45、Menlan-A、CD57、S-100、NES、SMA、desmin、Caldesmon、vimentin、Ki-67，均購自福州邁新公司，EnVision試劑盒購自Dako公司。免疫組化染色結果由兩名10年以上工作經驗的病理醫(yī)師采用雙盲法獨立閱片。

2 結果

2.1 臨床特點18例患者中眼球摘除15例，局部腫瘤切除3例；男性7例，女性11例，其中3例CB平滑肌瘤均為女性；發(fā)病年齡5～66歲，發(fā)病高峰年齡40～50歲，平均43歲?；颊呔鶠閱窝郯l(fā)病，其中左、右眼發(fā)病者各9例；腫瘤性質：良性者8例，惡性者10例?；颊咭暳ο陆凳亲畛Ｒ姷陌Y狀，同時可伴眼睛疼痛、黑影、視力模糊甚至視力喪失。影像學檢查見球內占位性病變，常并發(fā)視網膜脫落(表1)。2例CB無色素上皮腺癌患者經全身體檢和影像學檢查，均未見除眼球以外其他部位和臟器的占位，血清中未見腫瘤相關抗原升高。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 CB區(qū)或玻璃體腔內見灰白、灰黃色腫物；色素腫瘤表現為棕黑、黑色腫物，呈扁平形或不規(guī)則形；平滑肌瘤和神經鞘瘤則表現為邊界清楚的球狀或橢圓形腫塊，腫瘤可繼發(fā)出血和壞死。

2.2.2鏡檢 (1)CB黑色素細胞腫瘤：含色素的腫瘤細胞體積較大，細胞圓形、多邊形或梭形，以圓形和多邊形細胞為主，梭形細胞比例少，良性病例腫瘤細胞因富含密集濃密的色素顆粒，細胞核及核仁均無法辨認，細胞聚集成片、巢狀，邊界清楚，脫色素后免疫組化染色Ki-67增殖指數較低；惡性者可見細胞異形性和病理性核分裂，核內見一大核仁，可見腫瘤細胞在間質內浸潤性生長(圖1、2)，脫色素后免疫組化染色Ki-67增殖指數較高。(2)CB無色素上皮腺瘤：腫瘤細胞呈立方形或柱狀，核圓形、染色質細，胞質豐富紅染、無色素，腫瘤細胞呈腺狀、管狀、條索狀排列，間質水腫狀或黏液樣，伴較多漿細胞和少量淋巴細胞浸潤，部分區(qū)域黏液樣物聚集形成黏液池，瘤體外表面見一層色素上皮包繞(圖3、4)。(3)CB無色素上皮腺癌：腫瘤細胞染色質粗糙、異型明顯，見較多核分裂，可見病理性核分裂象，呈乳頭狀、管狀、腺狀、篩狀排列，見較多的腔內乳頭，腫瘤細胞內和篩孔間可見空泡，間質纖維組織增生、纖維反應明顯，部分區(qū)域見CB表面上皮不典型增生，形成乳頭狀結構并逐漸移形為異型性明顯的惡性區(qū)域，并向上皮下間質內浸潤性生長(圖5)，部分區(qū)域腫瘤細胞內含透明顆粒狀物，呈泡沫細胞樣。(4)CB平滑肌瘤：鏡下見眼球內邊界清楚的球形占位，腫瘤細胞胞質豐富、紅染，部分細胞胞質紅染、細絲狀，細胞核梭形或圓形、部分梭形核兩端鈍圓，核染色質勻細。腫瘤細胞呈小束狀、編織狀排列，可見漩渦狀結構，有1例見鈣鹽沉積、局部骨化(圖6)。(5)CB神經鞘瘤：腫瘤細胞呈梭形，核一端較尖、一端圓，胞質豐富粉染，部分細胞核稍大，可見少量多核細胞和輕微怪異細胞，腫瘤細胞呈柵欄狀、編織狀、漩渦狀排列，見細胞豐富區(qū)和稀少區(qū)，瘤體邊界清楚，表面被覆一層色素上皮細胞。

圖1 睫狀體黑色素瘤：腫瘤位于無色素上皮層下，浸潤睫狀肌和間質 圖2 睫狀體黑色素瘤：腫瘤細胞富含色素，細胞多邊形或梭形，少數細胞核內可見一大而明顯的核仁 圖3 睫狀體無色素上皮腺瘤：腫瘤在睫狀體表面生長，未向間質浸潤 圖4 睫狀體無色素上皮腺瘤：腫瘤細胞胞質豐富、嗜酸、無色素，細胞無異型，呈腺狀、管狀、條索狀排列，間質內見黏液 圖5 睫狀體上皮腺癌：可見睫狀體表面的無色素上皮不典型增生，細胞核增大、深染，與其旁有顯著異型性的惡性腺癌區(qū)域相移形 圖6 睫狀體平滑肌瘤：腫瘤細胞胞界不清，核梭形或圓形，胞質豐富、嗜酸，呈梭長的纖維樣，兼有平滑肌和神經源性腫瘤的特點，呈編織狀排列

2.3 免疫表型(1)CB黑色素腫瘤：S-100、HMB-45、Melen-A均陽性，黑色素瘤Ki-67增殖指數較高，黑色素細胞瘤Ki-67增殖指數較低。(2)CB無色素上皮腺瘤和腺癌：EMA、CK8/18、S-100、CD10、Villin均陽性，PAS染色陽性，HMB-45、Melen-A、TTF-1、CK7、CK20、PSAP、CD30、P504s均陰性。(3)CB平滑肌瘤：SMA、desmin、Caldesmon、vimentin均陽性，其中1例CD57、S-100同時為陽性，NSE陰性；另2例CD57、S-100、NSE均陰性。(4)CB神經鞘瘤：S-100、NSE、CD57、vimentin均陽性，SMA、desmin、Caldesmon均陰性。

3 討論

CB由前面的睫狀冠和后面的睫狀環(huán)組成，從外向內包括CB上腔、睫狀肌層、基質層、玻璃膜層、上皮層和內界膜層。葡萄膜腫瘤以位于脈絡膜者最常見，CB原發(fā)者少見，相關文獻報道也非常有限，本組CB原發(fā)性腫瘤中最常見的是黑色素瘤，與文獻報道一致[1-2]，其次是黑色素細胞瘤和平滑肌瘤，再次是無色素上皮腺癌、無色素上皮腺瘤和神經鞘瘤。本組未見髓上皮瘤患者，有文獻報道其發(fā)病率位居兒童CB腫瘤的第2位[3]，國內文獻報道CB腫瘤偶見髓上皮瘤[1,4-6]，個案報道累計僅10余例[7]，PubMed數據庫也僅有少量報道，本組與Salvi等[8]的觀點相似，髓上皮瘤是罕見的CB腫瘤、發(fā)病率低。

3.1 CB黑色素細胞腫瘤其是CB最常見的原發(fā)性腫瘤，以女性多見，發(fā)病率占葡萄膜黑色素瘤的10%～15%[9]，僅次于脈絡膜。腫瘤為深黑色腫塊，常侵犯前房角，多在CB表面斑塊樣生長，在葡萄膜黑色素瘤中預后最差、易轉移，10年病死率高。CB黑色素細胞瘤臨床少見，腫瘤常浸潤至虹膜和脈絡膜。早期由于部位隱蔽、瘤體較小、無癥狀，不易被發(fā)現，隨著腫瘤增大可出現視力下降、視野缺損、晶狀體移位、眼睛疼痛等癥狀。鏡下見腫瘤細胞體積大，細胞多角形或梭形，胞質含豐富濃密色素顆粒，這是球內黑色素腫瘤的獨特組織學特征。組織學分為梭形細胞型、上皮樣細胞型、混合型和少見的其他型。瘤體較小時行單純腫瘤切除，也可行放療，該病變與GNAQ、GNA11突變、INK4A、CDKN2a、p53和RB等基因失活有關[10]。腫瘤直徑是最重要的預后因素，按直徑范圍分為小(<11 mm)、中(11～15 mm)、大(>15 mm)三組，三組患者5年生存率分別為86%、66%、56%[11]。

CB黑色素細胞瘤是源于CB色素細胞的良性色素痣，與身體其他部位痣細胞相比，痣細胞體積較大，故稱大細胞痣，臨床較少見。與惡性黑色素瘤鑒別要點是腫瘤細胞大小、形狀一致，內含濃密色素，核質比小、未見核仁，細胞無異型，無病理性核分裂象，腫瘤呈痣樣生長模式，無間質浸潤。

3.2 CB上皮腫瘤其由外層的色素上皮細胞層和內層的無色素上皮細胞層組成，無色素上皮細胞是視網膜神經上皮層的延續(xù)，原發(fā)性腫瘤少見，包括Fuchs腺瘤、CB腺瘤、CB腺癌。(1)Fuchs腺瘤/Coronal腺瘤：其是與年齡相關的CB無色素上皮細胞增殖性的良性瘤樣病變，常見于老人，一般無癥狀、常在尸檢或因其他病變摘除眼球時偶然發(fā)現[3,9,12]。CB無色素上皮細胞局限性增生，呈管狀、腺狀排列，直徑小于3 mm。(2)CB色素上皮腺瘤：多見于成人，為孤立性病變，境界清楚，生長緩慢，臨床?？紤]為黑色素瘤。腫瘤細胞上皮樣呈不規(guī)則形、多邊形或矮柱狀，胞質內含多少不等色素顆粒，呈腺管狀、條索狀或小片狀排列[3]。(3)CB無色素上皮腺瘤：由CB無色素上皮細胞增生，被間隔分割成條索狀、巢狀，細胞無異型、胞質淡染，細胞間見較多粉染、無結構的基膜樣物或黏液樣物，PAS染色陽性，局部切除便可治愈[3]。(4)CB上皮腺癌：好發(fā)于中老年人，平均年齡45歲，通常與眼癆、眼部長期慢性炎癥有關[13-14]。組織學表現為在腺瘤基礎上出現惡性指征，包括浸潤性生長、細胞異型性、較多核分裂和病理性核分裂，腫瘤細胞周圍的基膜PAS染色陽性。組織學類型分為實體型、乳頭型和多形性型。CB腺癌當腫瘤細胞內無色素時為無色素上皮腺癌，含色素時為色素上皮腺癌。提示CB上皮原發(fā)性腺癌的特征包括腫瘤性腺上皮和CB上皮有移形、細胞內含大小不等的空泡(PAS染色陽性)、間質內見PAS陽性的黏液樣物，確診依賴病理檢查，診斷時需結合臨床病史和免疫組化染色排除轉移性腺癌。

3.3 CB平滑肌瘤其是由CB平滑肌增生形成的腫瘤，常見于生育年齡女性。腫瘤常位于CB腔內，呈圓頂狀隆起，腫瘤呈黃色或棕色，瘤細胞向實質層和葡萄膜上腔生長，鞏膜透照試驗呈特征陽性，表現為腫瘤壓迫引起的一系列癥狀，臨床上與黑色素瘤難以鑒別。CB平滑肌瘤是神經嵴細胞來源，因此腫瘤細胞兼有平滑肌和神經細胞的特點[15]，細胞邊界不清，核呈梭形、圓形或兩端鈍圓的桿狀，胞質豐富、嗜酸，呈梭長的纖維樣，呈小束狀編織排列，可見漩渦狀結構，可見與CB平滑肌的移行過渡；需與神經纖維瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤鑒別。免疫組化標記腫瘤細胞SMA、desmin、vimentin均陽性，S-100、NSE通常陰性，當平滑肌和神經源性標記均陽性時為CB中外胚層平滑肌瘤[15-16]，其屬于CB平滑肌瘤的亞型，本組中有1例中外胚層平滑肌瘤。當腫瘤生長迅速時要考慮平滑肌肉瘤的可能性，此時細胞有異型，核分裂象增多。

3.4 CB神經鞘瘤其源于CB神經周圍的施萬細胞，多為孤立性、局限性的圓形或橢圓形腫塊。眼部及影像學檢查可見CB占位，臨床上與黑色素瘤鑒別困難，確診依賴病理檢查，常見癥狀也是腫瘤壓迫引起的一系列癥狀。鏡下見腫瘤細胞細長梭形，核染色深，核一端尖、一端鈍，當腫瘤退變時核可有一定異型性，腫瘤呈柵欄狀排列，有Antoni A區(qū)和Antoni B區(qū)，光鏡下其與平滑肌瘤有重疊，采用免疫組化檢測可與平滑肌瘤、神經纖維瘤、腦膜瘤鑒別。