曾良幫綜述 張新軍審校

(1.航空工業(yè)成飛醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610073；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心·國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 成都 610041)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)自2019年12月暴發(fā)以來(lái)，目前仍在全球蔓延。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是目前發(fā)現(xiàn)的第7個(gè)可以感染人的冠狀病毒成員[1]。全基因組測(cè)序證明SARS-CoV-2屬于乙型冠狀病毒屬，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)屬于同一屬。與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，SARS-CoV-2感染患者血清中多項(xiàng)炎癥因子(IL-6、TNF-α、MCP10等)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平增高，且炎癥因子表達(dá)水平的高低與病情的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。病理結(jié)果中也可看到SARS-CoV-2感染患者存在明顯的炎癥反應(yīng)[2-4]。從確診病例的臨床特點(diǎn)分析中發(fā)現(xiàn)，合并高血壓、糖尿病患者感染SARS-CoV-2后危重癥比例和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。因此，尤其是在高血壓人群中，感染該病毒后是否會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響以及相關(guān)機(jī)制引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注?；诩韧芯縖5]發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin-system，RAS)家族成員血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (angiotensin converting enzyme，ACE)2在冠狀病毒導(dǎo)致肺損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用，新近研究[6]證實(shí)SARS-CoV-2入侵肺組織引發(fā)炎癥反應(yīng)和肺結(jié)構(gòu)損害的始動(dòng)環(huán)節(jié)也與其相關(guān)。由于RAS是高血壓及其并發(fā)癥發(fā)生最重要的病生機(jī)制，因此在COVID-19感染背景下高血壓患者的臨床治療與風(fēng)險(xiǎn)管理顯得尤為重要和迫切。本文從ACE2作用機(jī)制入手，闡述COVID-19與高血壓管理的研究進(jìn)展和存在的問(wèn)題。

1 高血壓和COVID-19的關(guān)聯(lián)

1.1 ACE2的作用 RAS是人體功能最主要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一，能通過(guò)兩條途徑相互制衡進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，以保持人體各臟器和系統(tǒng)的正常生理功能。以心血管系統(tǒng)為例，經(jīng)典的RAS調(diào)節(jié)途徑是腎素作用于血管緊張素原生成血管緊張素(angiotensin,Ang)I，AngI在ACE的作用下生成AngⅡ，AngⅡ作用于血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)而發(fā)揮收縮血管、升高血壓、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和增殖等作用。這一經(jīng)典調(diào)節(jié)途徑可簡(jiǎn)化為正向的ACE-AngⅡ軸，其活性過(guò)高時(shí)會(huì)導(dǎo)致心血管損傷。非經(jīng)典的RAS調(diào)節(jié)途徑也稱(chēng)為負(fù)向的ACE2-Ang (1-7)軸，ACE2是ACE的同源物，同屬RAS和激肽-緩激肽系統(tǒng)(KKS)成員。ACE2可將AngⅠ和AngⅡ分別代謝為Ang(1-9)及Ang(1-7),后者可舒張血管、降低血壓、抑制細(xì)胞凋亡和增殖等，起到保護(hù)心血管作用。研究[7-9]顯示ACE2表達(dá)下降可能導(dǎo)致心肌損傷。ACE2除大量表達(dá)于血管、心臟及腎臟以外，亦存在于肺組織、小腸上皮組織等[10-13]。在正常肺組織中，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中均存在ACE2。動(dòng)物研究[5，14]證實(shí)，在正常情況下，肺部ACE2和ACE的平衡對(duì)于避免肺損傷的病變形成有重要意義，但這一現(xiàn)象還缺乏人體相關(guān)研究，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)這一理論。

1.2 ACE2與SARS-CoV-2的聯(lián)系 SARS-CoV-2的刺突蛋白(spike glycoprotein，S蛋白)與ACE2接觸后，ACE2的完整分子結(jié)構(gòu)或跨膜區(qū)域與病毒一起，通過(guò)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在跨膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS 2的作用下，病毒上的棘突蛋白進(jìn)一步被激活，發(fā)生膜融合，病毒RNA釋放入細(xì)胞質(zhì)，完成病毒對(duì)細(xì)胞的感染[15]，見(jiàn)圖1。

圖1 SARS-CoV-2在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過(guò)程

當(dāng)冠狀病毒進(jìn)入人體后，ACE2水平下降，使得AngⅡ水平升高，RAS激活，從而過(guò)度激活肺部細(xì)胞AngⅡ 1型受體，誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮、增加肺血管通透性、促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，在介導(dǎo)急性肺損傷中發(fā)揮重要作用。同時(shí)ACE2水平降低導(dǎo)致脫精氨酸緩激肽-BK1受體途徑激活，進(jìn)一步加重癥狀，加劇肺部炎癥與損傷[16-17]。對(duì)SARS-CoV-2的S蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其外結(jié)構(gòu)域可以與ACE2的肽酶域(peptidase domain，PD)結(jié)合[18]，這也表明ACE2確實(shí)存在于SARS-CoV-2包膜上[19]。同時(shí)，另一項(xiàng)研究[20]顯示，絲氨酸蛋白酶TMPRSS 2可作用于SARS-CoV-2 S蛋白的啟動(dòng),這為COVID-19治療提供了新的方向。

SARS-CoV-2是通過(guò)ACE2感染細(xì)胞，COVID-19死亡病例中合并高血壓比例達(dá)60.9%。年齡偏大、合并高血壓等基礎(chǔ)疾病者更易演變?yōu)橹匕Y甚至死亡。ACE2應(yīng)是將COVID-19的病理學(xué)進(jìn)程與高血壓和心血管疾病的病理機(jī)制聯(lián)接起來(lái)的紐帶。近年針對(duì)SARS相關(guān)研究[21]結(jié)果提示病毒侵入后，肺內(nèi)ACE2水平下降，ACE2和ACE失衡，引發(fā)肺內(nèi)炎癥反應(yīng)。ACE2水平下降甚至缺失，是導(dǎo)致肺損傷和肺衰竭的關(guān)鍵病理因素之一。

1.3 高血壓患者是否對(duì)COVID-19更易感？ 新近研究[22]顯示，SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，同為全人群易感，但在某些人口學(xué)特征方面仍有所不同。盡管各年齡段人群對(duì)SARS-CoV-2普遍易感，但感染者的中位年齡大于45歲，男性多于女性，約57.7%的感染者合并高血壓、糖尿病和心血管疾病等慢性基礎(chǔ)疾病[2-4,23-27]，見(jiàn)圖2。

圖2 COVID-19合并慢性疾病情況

在患者合并的一種或多種基礎(chǔ)疾病中，以高血壓最常見(jiàn)，其次為糖尿病、心血管疾病。而合并高血壓或糖尿病的患者比例，與我國(guó)高血壓、糖尿病的患病率接近[28-29]。因此，中老年人群，尤其是合并高血壓、糖尿病和(或)心血管疾病等基礎(chǔ)疾病者在COVID-19患者中構(gòu)成比較高的原因，可能與這一群體本身較大的人口基數(shù)有關(guān)，并不能說(shuō)明高血壓患者更容易感染COVID-19。Zhang等[23]對(duì)140例COVID-19患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)高血壓42例(30.0%)，為最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，鐘南山院士等發(fā)表的研究[2]也表明在1099例COVID-19患者中合并高血壓者有165例(15%)。兩項(xiàng)研究顯示合并癥類(lèi)型中均以高血壓居多，似乎說(shuō)明高血壓患者更易罹患COVID-19。然而，這兩項(xiàng)研究并未對(duì)患者年齡因素進(jìn)行校正，而年齡增長(zhǎng)對(duì)收縮壓水平存在直接影響(血壓水平隨增齡每年增加0.07 mmHg，95%CI：0.09～0.05，1 mmHg=0.133 kPa)[30]，年齡與血壓水平呈正相關(guān)。COVID-19患者中以中老年比例占多數(shù)，高血壓、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生率較高也符合實(shí)際。同時(shí)，根據(jù)目前現(xiàn)有資料顯示，SARS患者和COVID-19患者的高血壓患病率分別是14.9%和12.8%，并不高于同一水平普通人群高血壓的發(fā)病率，這一數(shù)據(jù)同樣不支持高血壓患者更容易罹患COVID-19[31]。

2 高血壓與COVID-19危重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)

武漢中南醫(yī)院對(duì)138例COVID-19患者進(jìn)行研究，合并高血壓有43例(31.2%),重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)36例危重癥患者中有21例患有高血壓(58.3%)，明顯高于非ICU的患者(21.6%)[25]。Chen等[32]對(duì)99例COVID-19患者的研究發(fā)現(xiàn)死亡病例中合并高血壓比例為60.9%。Huang等[3]的報(bào)告顯示，ICU患者的平均收縮壓(145 mmHg)也明顯高于非ICU患者(122 mmHg)，似乎表明高血壓與COVID-19重癥化比例或較高的死亡率相關(guān)。然而牛津大學(xué)Jennifer BD團(tuán)隊(duì)從人口學(xué)角度進(jìn)行了分析,目前中國(guó)40～49歲人群中COVID-19的病死率為0.4%，但在80歲以上人群中病死率達(dá)到了14.8%[33]。COVID-19的病死率顯然與高齡化密切相關(guān)，老年人群比重越高的國(guó)家，死亡總?cè)藬?shù)也越多，見(jiàn)圖3。深入分析以上三項(xiàng)研究，顯然它們未對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)因素校正，包括性別、種族、醫(yī)療體系等對(duì)疾病預(yù)后的影響。

圖3 不同國(guó)家各年齡段預(yù)期死亡率及各年齡段人群比例

另一項(xiàng)Meta分析[34]提示，在所有COVID-19患者中，重癥患者中高血壓患病率顯著升高，為非重癥患者的2倍，認(rèn)為高血壓可能是COVID-19患者進(jìn)展為重癥病例的危險(xiǎn)因素。然而由于各項(xiàng)研究的樣本較小，研究時(shí)間有限，數(shù)據(jù)資料不夠完整，且多數(shù)研究未對(duì)死亡病例進(jìn)行詳盡臨床分析，故而目前仍然無(wú)法確定高血壓與COVID-19誘導(dǎo)死亡之間的關(guān)系。但可以肯定的是，SARS-CoV-2感染后，高血壓患者更有可能發(fā)展為重癥病例，可能與低氧血癥、炎癥風(fēng)暴、兒茶酚胺釋放及焦慮等有密切的關(guān)系[3-4,35]。患者年齡大、SOFA評(píng)分高、入院時(shí)D-二聚體升高等是COVID-19患者死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素[36]，慢性阻塞性肺疾病是住院患者中COVID-19重癥患者的最大相關(guān)危險(xiǎn)因素[37]。因此，根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果尚不能說(shuō)明高血壓是COVID-19患者死亡率增高的因素。

3 COVID-19合并高血壓患者的血壓管理

高血壓患者確診COVID-19后是否需要調(diào)整降壓藥物，尤其是既往服用ACE抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)降壓藥物的患者，是否能夠繼續(xù)使用，是引起廣泛爭(zhēng)議的話題。

3.1 RAS阻斷劑對(duì)ACE2/ACE的調(diào)節(jié)作用 ACE2是SARS-CoV-2病毒導(dǎo)致肺炎和肺損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)。在肺損傷狀態(tài)下維持或提升肺內(nèi)ACE2水平可能有利于減緩肺損傷。抑制ACE同樣可發(fā)揮減輕肺部炎癥損傷作用。動(dòng)物研究[5]證實(shí)外源性補(bǔ)充ACE2(rhuACE2)蛋白后，小鼠急性肺損傷癥狀如肺水腫等得到改善，臨床研究也得到相似結(jié)果。基于此發(fā)現(xiàn)，提高肺內(nèi)ACE2水平和抑制ACE活性，以及阻斷AngⅡ作用的RAS阻斷劑理論上可能對(duì)減輕COVID-19患者肺部損傷有利。使用ACE抑制劑/ARB是否影響ACE2的表達(dá)，相關(guān)研究數(shù)量有限且以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主。動(dòng)物研究[38]證實(shí)，使用賴(lài)諾普利及氯沙坦降壓，大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ACE2 mRNA的水平分別升高4.7倍和2.8倍；使用依那普利后，大鼠心臟組織中ACE2的水平和活性增加[39]；奧美沙坦可升高大鼠尿液中ACE2的濃度[40]；通過(guò)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)的大鼠研究[41]顯示，使用ARB后ACE2 mRNA水平升高；同時(shí)來(lái)自于小鼠的研究[42]顯示使用替米沙坦后ACE2蛋白和mRNA的表達(dá)增加。

但是，同樣在動(dòng)物模型中，不管是單獨(dú)使用雷米普利和纈沙坦，或是兩者聯(lián)合，均未看到ACE2蛋白和mRNA的增加[43]。相反，在使用賴(lài)諾普利和氯沙坦的研究中，兩者聯(lián)合卻未看到ACE2 mRNA水平的變化[38]。在人體實(shí)驗(yàn)中，Walters等[44]研究中未看到使用ACE抑制劑/ARB后循環(huán)中ACE2水平的變化；同樣另一項(xiàng)研究[45]也未看到ACE抑制劑和血漿ACE2水平的任何相關(guān)性。但是在2008年發(fā)表的一篇回顧性研究[46]發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)持續(xù)給予ACE抑制劑卻可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。 造成這一現(xiàn)象的原因何在？有研究將肺炎患者服用的ACE抑制劑分為水溶性(卡托普利和賴(lài)諾普利)和脂溶性(主要是福辛普利)兩類(lèi)，發(fā)現(xiàn)只有親脂性的ACE抑制劑才能降低肺炎患者30天死亡率[47]。另外有文獻(xiàn)顯示長(zhǎng)期服用親脂性的培哚普利能夠顯著降低合并卒中高血壓患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)[48]，也能顯著降低老年高血壓患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)[49]。從藥物特性來(lái)看，親脂性ACE抑制劑更強(qiáng)抑制RAS活性，從理論上有利于減輕病毒感染導(dǎo)致的肺損傷，還能有效降低血壓。

3.2 COVID-19患者應(yīng)用RAS阻斷劑的爭(zhēng)議 基于既往急性肺損傷動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，理論上RAS阻斷劑對(duì)減輕急性感染狀態(tài)下肺部炎癥因子表達(dá)和預(yù)防肺損傷有利，人群研究也有一定的有益結(jié)果[50]?；贏CE和ACE2的催化結(jié)構(gòu)域有42%的序列一致性和61%的序列相似性，RAS阻斷劑也有可能成為一種治療COVID-19的備選藥物[51]。在SARS患者中采用ACE抑制劑治療后也獲得減輕肺部損傷和危重癥化的有利結(jié)果，但SARS-CoV-2是否比SARS-CoV與ACE2的親和力更高？目前相關(guān)的頭對(duì)頭研究[52]提示這兩種病毒的ACE2親和力相同，RAS阻斷劑是否影響SARS-CoV-2與ACE2的親和力，目前無(wú)任何研究。

SARS-CoV的研究發(fā)現(xiàn)是否能應(yīng)用于當(dāng)前COVID-19患者的治療，尤其是在重癥或危重癥患者中，引發(fā)廣泛爭(zhēng)議。爭(zhēng)議焦點(diǎn)之一是COVID-19危重癥患者急性期“炎癥風(fēng)暴”的發(fā)生在多大程度上是由ACE2途徑介導(dǎo)的？ ACE2活性在此階段是否不降反升？如果確實(shí)如此，那么應(yīng)用BK2受體拮抗劑在理論上是一種合理的選擇。這些疑問(wèn)對(duì)能否在此階段應(yīng)用RAS阻斷劑治療具有至關(guān)重要的決定性意義。部分高血壓專(zhuān)家認(rèn)為，體內(nèi)ACE2的活性在病情不同階段可能有差異。病毒感染潛伏期后的發(fā)病階段和炎癥風(fēng)暴階段，ACE2活性明顯增強(qiáng)，Ang(1-7)和BK急速增加，臨床可出現(xiàn)顯著干咳和肺泡內(nèi)炎性滲出甚至肺水腫。當(dāng)復(fù)制的病毒破壞了細(xì)胞或者ACE2已經(jīng)被結(jié)合消耗，此時(shí)才出現(xiàn)ACE2活性降低。因此，認(rèn)為在病毒感染急性期或炎癥風(fēng)暴階段，應(yīng)用ACE抑制劑或ARB類(lèi)RAS阻斷劑可能因進(jìn)一步增強(qiáng)ACE2活性，促進(jìn)BK作用而加重肺部損傷和呼吸道癥狀。為此，有專(zhuān)家[53]建議輕型或普通型COVID-19合并高血壓患者，應(yīng)停用ACE抑制劑或ARB，可替換為鈣拮抗劑(CCB)治療；對(duì)重癥COVID-19合并高血壓患者，應(yīng)立即停用ACE抑制劑、ARB和慎用利尿劑，可改為直接腎素抑制劑阿利吉侖和/或CCB。對(duì)危重型患者合并呼吸窘迫或神經(jīng)血管性水腫時(shí)，建議考慮選擇BK2受體阻斷劑Icatibant；已經(jīng)發(fā)生低血壓的新冠肺炎高血壓患者應(yīng)停用降壓藥物；非新冠肺炎的其他高血壓患者應(yīng)加強(qiáng)家庭自我血壓監(jiān)測(cè)，按醫(yī)囑在醫(yī)師指導(dǎo)下繼續(xù)服藥，不要隨意改變?cè)兄委煼桨富蛲Ｓ媒祲核幬铩?/p>

需要指出的是，上述觀點(diǎn)目前均缺乏足夠的臨床研究證據(jù)證實(shí)。在國(guó)內(nèi)和國(guó)際COVID-19疫情傳播期間，高血壓領(lǐng)域?qū)W術(shù)組織和部分學(xué)者針對(duì)該問(wèn)題正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究，爭(zhēng)議焦點(diǎn)孰是孰非有待研究發(fā)現(xiàn)來(lái)證明。

3.3 COVID-19患者的降壓治療建議 國(guó)內(nèi)外高血壓指南建議的臨床常用五大類(lèi)降壓藥(利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、ARB和β-受體阻滯劑)都是降壓療效確切且安全性良好的降壓藥物，保護(hù)靶器官和降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)豐富。在COVID-19患者中，至今尚未比較過(guò)不同類(lèi)型藥物的相對(duì)療效，同樣也缺乏何類(lèi)藥物可能對(duì)患者不利的臨床研究。

歐洲各相關(guān)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)新近發(fā)布的聲明或建議指出，目前尚無(wú)證據(jù)表明，高血壓與COVID-19發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，高血壓患者應(yīng)采取與其他同年齡段、相同合并癥患者相同的預(yù)防措施；對(duì)于病情穩(wěn)定的COVID-19合并高血壓患者，或者有COVID-19發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者，應(yīng)該依據(jù)2018歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓協(xié)會(huì)高血壓指南的建議使用ACE抑制劑或ARB類(lèi)藥物；當(dāng)前有關(guān)COVID-19的數(shù)據(jù)不支持在COVID-19患者中差異化使用RAS阻斷劑(ACE抑制劑或ARB)；對(duì)于癥狀嚴(yán)重或合并膿毒癥的COVID-19患者，是否繼續(xù)使用RAS阻斷劑或其他降壓藥物應(yīng)遵循現(xiàn)行指南，并根據(jù)患者具體情況做出個(gè)體化決定；有必要通過(guò)進(jìn)一步的研究，來(lái)評(píng)估高血壓和降壓藥物(尤其是RAS阻斷劑)對(duì)COVID-19病程的影響。綜合上述建議要點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)及國(guó)際主流高血壓團(tuán)體均不推薦正在服用ACE抑制劑/ARB的COVID-19患者改變?cè)兄委煼绞絒54]。

4 小結(jié)

COVID-19已發(fā)展為國(guó)際公共衛(wèi)生緊急事件，全球感染人群龐大，需要全人類(lèi)共同積極應(yīng)對(duì)。我們對(duì)COVID-19仍然缺乏深入了解，包括有價(jià)值的人群研究。當(dāng)前的相關(guān)數(shù)據(jù)主要來(lái)自未經(jīng)校正的小樣本研究，論證強(qiáng)度有所欠缺。COVID-19合并高血壓的相關(guān)問(wèn)題有待進(jìn)一步明確，爭(zhēng)議焦點(diǎn)需要強(qiáng)有力的證據(jù)評(píng)判。當(dāng)前的治療方案仍以基于既往研究結(jié)論的個(gè)體化處理為主。但ACE2作為SARS-CoV-2病毒受體，針對(duì)ACE2靶點(diǎn)的研究有望為治療及改善預(yù)后提供方向。對(duì)于治療COVID-19合并高血壓的相關(guān)問(wèn)題還需要大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。目前尚有多項(xiàng)關(guān)于重組人ACE2、ACE抑制劑、ARB和直接腎素抑制劑等在COVID-19患者中應(yīng)用的研究正在進(jìn)行中，研究結(jié)果令人期待。