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        N-乙酰半胱氨酸對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后早期再灌注損傷的影響*

        2021-04-01 13:09:30王涵馮艷伍志超袁衛(wèi)國(guó)劉仕強(qiáng)王永杰
        西部醫(yī)學(xué) 2021年3期
        關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激通氣心肌

        王涵 馮艷 伍志超 袁衛(wèi)國(guó) 劉仕強(qiáng) 王永杰

        (南充市中心醫(yī)院1.麻醉科;2.心胸外科,四川 南充 637000)

        隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和人口預(yù)期壽命的提高,冠狀動(dòng)脈疾病 (Coronary artery disease,CAD)發(fā)病率逐年攀升[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),美國(guó)每年大約有40萬(wàn)例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)患者,我國(guó)每年大約有4萬(wàn)例,且以每年10%的速度遞增[2]。CABG期間心肌必然經(jīng)歷缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)。在大多數(shù)情況下,I/R可以幫助器官和組織自我修復(fù)。然而有時(shí)I/R也可能對(duì)其造成損害,對(duì)恢復(fù)構(gòu)成嚴(yán)重威脅,這種現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷[3]。在體外循環(huán)中,由于心肌自由基清除功能受到破壞,導(dǎo)致心肌活性氧含量過(guò)度升高,使心肌對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)高度敏感進(jìn)而引起I/R損傷[4]。CABG相關(guān)的心肌I/R和隨后的I/R損傷可能對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生諸多不利影響[5]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前體,能通過(guò)多種相關(guān)機(jī)制調(diào)控氧化穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)元傳遞和炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明NAC可以減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),對(duì)心肌I/R損傷有潛在的保護(hù)作用[6-7]。但目前對(duì)NAC的臨床研究結(jié)果尚缺乏一致性:Shafiei 等[8]研究發(fā)現(xiàn)NAC能減輕CABG相關(guān)的心臟損傷和氧化應(yīng)激;而El-Hamamsy 等[9]研究表明使用NAC的CABG患者并未降低心肌損傷相關(guān)指標(biāo)。最新的研究[10]表明對(duì)于急性心肌梗死患者,靜脈注射NAC能安全有效地減少心肌梗死面積。為研究NAC能否通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減輕心肌再灌注損傷,我們觀察了術(shù)前應(yīng)用NAC對(duì)CABG患者術(shù)后早期再灌注損傷的影響,以便為臨床安全、有效用藥提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 本研究經(jīng)南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2016年審068號(hào)),患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。選擇2016年1月~2019年12月行CABG的患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡42~75歲,BMI20~30,ASAⅡ~Ⅲ級(jí),心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí),經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷為CAD,多支病變的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):急診手術(shù),左室射血分?jǐn)?shù)(EF)<40%,合并嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病和嚴(yán)重心律失常,一個(gè)月內(nèi)有心肌梗死,糖尿病,有內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)病史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為NAC組(N組,n=45)和對(duì)照組(C組,n=45)。N組患者術(shù)前5天連續(xù)靜脈給予2400 mg的NAC治療,NAC加入10%葡萄糖注射液250 mL稀釋滴注。C組患者術(shù)前5天連續(xù)靜脈給予等量的10%葡萄糖注射液。

        1.2 麻醉方法 患者術(shù)前禁食、禁飲8 h,入手術(shù)室后局麻下左側(cè)橈動(dòng)脈置入20G穿刺針連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓,右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置入7F的導(dǎo)管輸注醋酸林格氏液5~10 mL/kg/h。麻醉誘導(dǎo)采用靜脈快速順序誘導(dǎo):咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、舒芬太尼0.6 μg/kg和順阿曲庫(kù)胺0.2 mg/kg。麻醉維持:舒芬太尼(1~2 μg/kg/h)和丙泊酚(2~4 μg/kg/h)持續(xù)泵入,間斷推注順阿曲庫(kù)胺維持肌肉松弛。術(shù)中采用間歇正壓通氣(IPPV),潮氣量為6~8 mL/kg,呼吸頻率為10~12 次/min,吸呼比為1∶2,維持呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)在35~45 mmHg。術(shù)中監(jiān)測(cè)包括5導(dǎo)聯(lián)心電圖、橈動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳濃度(PetCO2)、腦電雙頻指數(shù)(Bispectral index,BIS)、鼻咽溫度、直腸溫度和尿量。維持BIS在40~60。術(shù)中通過(guò)使用血管活性藥物(多巴胺或硝酸甘油)維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

        1.3 觀察時(shí)間 在患者給予NAC或生理鹽水前為T(mén)0、手術(shù)結(jié)束時(shí)為T(mén)1、手術(shù)結(jié)束1小時(shí)后為T(mén)2、手術(shù)結(jié)束6小時(shí)后為T(mén)3以及手術(shù)結(jié)束12小時(shí)后為T(mén)4。

        1.4 觀察指標(biāo)和標(biāo)本采集 在以上5個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別抽取橈動(dòng)脈血后離心(4000轉(zhuǎn)/分)15 min,分離血清。使用Roche Cobas e602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套的檢測(cè)試劑測(cè)定cTnT、肌紅蛋白和CK-MB的含量。采用BioVision的K667-100D試劑盒檢測(cè)血清乳酸水平,用改進(jìn)的硫代巴比妥酸反應(yīng)物(TBARS)法測(cè)定MDA水平,采用EIA Kit(Enzo Life Sciences International INC) 檢測(cè)試劑盒測(cè)定TNF-α水平。手術(shù)后所有患者帶氣管導(dǎo)管到重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療,在手術(shù)主管醫(yī)師指導(dǎo)下決定患者氣管導(dǎo)管拔出和轉(zhuǎn)出ICU的時(shí)機(jī)。記錄患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間(手術(shù)結(jié)束到停止機(jī)械通氣的時(shí)間)和氣管導(dǎo)管拔出時(shí)間(手術(shù)結(jié)束到拔出氣管導(dǎo)管的時(shí)間),ICU停留時(shí)間(ICULoS)和住院時(shí)間(HLoS)。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、BMI、病程、心功能分級(jí)和體外循環(huán)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

        2.2 兩組患者血清cTnI、肌紅蛋白和CK-MB水平比較 兩組患者T0時(shí)的血清cTnI、肌紅蛋白和CK-MB水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而在T1至T4時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且N組患者的血清cTnI,肌紅蛋白和CK-MB顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

        表1 兩組患者一般資料比較

        表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清cTnI,Myo,CK-Mbmass水平比較

        2.3 兩組患者血清乳酸、MDA和TNF-α水平比較 兩組患者T0時(shí)的血清乳酸和TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但在T1至T4時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且T1至T4時(shí)N組患者的血清乳酸和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05);T0、T1和T2時(shí)兩組患者的血清MDA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而在T3、T4時(shí)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且N組患者比C組患者降低更明顯(P<0.05),見(jiàn)表3。

        表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清cTnI,Myo,CK-Mbmass水平比較

        2.4 兩組患者拔管和機(jī)械通氣時(shí)間,ICULoS和HLoS比較 兩組患者的氣管拔管和機(jī)械通氣時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且N組比C組時(shí)間更短(P<0.05);兩組患者ICULoS和HLoS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

        表4 兩組患者機(jī)械通氣、拔管時(shí)間、ICULoS和HLoS比較

        3 討論

        冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的死亡原因之一,預(yù)計(jì)在未來(lái)20年內(nèi)仍將是最常見(jiàn)的死亡原因[11-12]。CABG能改善重癥CAD患者的心肌灌注,緩解患者的癥狀并降低其死亡率[13]。CABG引起氧化應(yīng)激和炎癥通路激活使心肌I/R損傷風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。在體外循環(huán)期間,細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷耗盡,次黃嘌呤的降解引發(fā)缺血性損傷[15]。I/R引發(fā)一系列生化反應(yīng),心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧(ROS),對(duì)細(xì)胞分子(如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA)造成嚴(yán)重?fù)p傷[16]。盡管對(duì)心肌I/R損傷的研究取得了許多重大進(jìn)展,但其機(jī)制仍是一個(gè)尚未解決的問(wèn)題[17]。臨床上預(yù)防心肌I/R損傷存在很多困難,首先任何以預(yù)防心肌I/R損傷為導(dǎo)向的治療都必須在心肌再灌注之前進(jìn)行;其次預(yù)防治療的劑量應(yīng)足夠高,以抵消再灌注后快速大量產(chǎn)生的ROS[18]。心肌I/R損傷與無(wú)復(fù)流、心肌頓抑、再灌注心律失常等多種并發(fā)癥有關(guān)[19]。如何減輕心肌I/R損傷是心臟外科一直以來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥等反應(yīng)被認(rèn)為是降低CABG術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的有效方法[20]。

        NAC是一種黏液溶解劑,由氨基酸半胱氨酸E與氮連接的乙?;M成,其巰基具有直接的抗氧化功能,而產(chǎn)生的谷胱甘肽(GSH)有助于提高內(nèi)源性抗氧化能力[21]。GSH是活性巰基的載體,以半胱氨酸殘留物的形式存在,作為各種酶的輔助因子發(fā)揮抗氧化作用。細(xì)胞抗氧化能力的喪失與GSH和/或其前體半胱氨酸的減少有關(guān)[22]。NAC不良反應(yīng)率較低、安全性好,但在臨床上使用較大劑量時(shí)可能會(huì)引起咳嗆、支氣管痙攣、惡心嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)[23]。為了確保試驗(yàn)參與者的安全,我們參考了Atkuri等[24]研究的NAC靜脈注射劑量。本研究中所有患者使用NAC后均未發(fā)生不良反應(yīng),說(shuō)明術(shù)前靜脈使用NAC是安全可靠的。

        血清cTnI、肌紅蛋白和CK-MB對(duì)心肌損傷的特異性與靈敏度均比較高,可反應(yīng)心臟損傷的程度[25]。血清乳酸一定程度上可作為反映心肌損傷的指標(biāo),MDA是評(píng)價(jià)人體氧化應(yīng)激最常用的指標(biāo),而TNF-α是炎性標(biāo)志物,一般認(rèn)為氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)密切相關(guān),加重了心臟的損傷和重構(gòu)[26]。以往的研究[27]表明NAC可以擴(kuò)張血管,防止氧化損傷,提高免疫力,抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成。Abe 等[28]研究表明使用大鼠心肌I/R損傷模型,在阻斷前30 min開(kāi)始輸注NAC(150 mg/kg/h),持續(xù)2 h,與對(duì)照相組比可顯著減少心肌梗塞及減少氧化物導(dǎo)致的GSH水平下降。最近的研究[29]表明NAC可改善心肌細(xì)胞的收縮功能,抗心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)心室重構(gòu)和血管重構(gòu),提高血清中一氧化氮含量,從而改善血管內(nèi)皮功能。我們觀察到在患者使用NAC后,其心肌損傷標(biāo)志物和炎癥標(biāo)志物與對(duì)照組相比降低,進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前使用NAC能減輕接受CABG的患者術(shù)后缺血再灌注損傷,其機(jī)制可能是NAC抑制了氧化應(yīng)激,炎癥和細(xì)胞凋亡。與對(duì)照組相比,N組患者的氣管導(dǎo)管拔出時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間均顯著降低,可能是NAC抗氧化和心肌保護(hù)作用改善了再灌注損傷,降低了患者帶管時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間。本研究中,我們觀察到N組患者的血清cTnI,Myo和CK-MB,乳酸和TNF-α水平在T1至T4時(shí)間點(diǎn)相比于對(duì)照組降低更明顯,而血清MDA在T3和T4時(shí)間點(diǎn)也顯著降低,表明術(shù)前使用NAC能顯著降低CABG相關(guān)的心臟損傷以及氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物。本研究中心肌損傷以及氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物降低與Shafiei 等[8]的研究結(jié)果一致,而與El-Hamamsy等[9]的研究結(jié)果不一致,差異可能是由于NAC劑量不同或不同程度的心臟損傷亦或是患者對(duì)干預(yù)反應(yīng)的多變性所致。另一方面,我們的研究結(jié)果顯示N組患者ICU停留時(shí)間和總住院時(shí)間并未縮短,這一結(jié)果可能是我們心臟外科醫(yī)師參考了其他相關(guān)因素后決定患者的ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間。本研究尚存在一定的局限性:①本研究為單中心研究。②我們的觀察時(shí)間為術(shù)后12 h,未能對(duì)對(duì)術(shù)后心肌I/R損傷進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的研究。需要在后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本量的高質(zhì)量臨床研究。

        4 結(jié)論

        NAC能用于CABG患者,其術(shù)前使用可減輕患者術(shù)后心肌早期缺血再灌注損傷,具有臨床推廣價(jià)值。

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