梁雁翎 遲增鑫 魏勇 王兆東 胡波

(1青島思達(dá)心臟醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266000；2山東大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科)

慢性肺心病又稱慢性肺源性心臟病，為常見(jiàn)多發(fā)病，死亡率較高〔1～3〕。慢性阻塞性肺病(COPD)是我國(guó)肺心病最主要的病因，會(huì)造成患者肺功能異常、肺血管阻力增加、動(dòng)脈壓升高、右心衰竭等癥狀〔4～7〕。重組人腦利鈉肽(rhBNP)為采用重組DNA技術(shù)通過(guò)大腸桿菌生產(chǎn)的無(wú)菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列與結(jié)構(gòu)，內(nèi)源性腦利鈉肽為心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償?shù)臋C(jī)制〔8～10〕。米力農(nóng)為非洋地黃類(lèi)強(qiáng)心藥，磷酸二酯酶抑制劑，能擴(kuò)張血管平滑肌，能降低心臟負(fù)荷且不良反應(yīng)小〔11,12〕。本研究旨在探討rhBNP結(jié)合米力對(duì)慢性肺心病合并心力衰竭患者，甲狀腺激素水平、肺動(dòng)脈壓及心肺功能水平的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年7月青島思達(dá)心臟醫(yī)院收治的83例慢性肺心病合并心力衰竭患者，隨機(jī)分為rhBNP組、米力農(nóng)組和聯(lián)合治療組。所有患者經(jīng)《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》〔13〕中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診并結(jié)合心電圖、CT及彩超等相關(guān)檢查確診為慢性肺心病合并心力衰竭。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國(guó)慢性肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)且紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)〔13〕；患者均同意本研究采用的治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并患有其他嚴(yán)重的肺部疾病患者；先天性心臟病患者；肝、腎等臟器功能受損患者；精神疾病患者；合并患有甲狀腺疾病的患者；近期有手術(shù)患者；依從性差，不簽署知情同意書(shū)的患者。rhBNP組28例，男17例，女11例，平均年齡(68.37±4.64)歲，NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)5例， Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)6例；米力農(nóng)組26例，男16例，女10例，平均年齡(69.81±4.02)歲，NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)5例。聯(lián)合治療組29例，男18例，女11例，平均年齡(69.05±5.21)歲，NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)6例；3組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0．05)，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核認(rèn)可，患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法 3組均給予吸氧、止咳祛痰平喘、強(qiáng)心，維持酸堿平衡、電解質(zhì)平衡，給予利尿劑、血管擴(kuò)張劑等綜合治療。rhBNP組采用1.5 μg/kg rhBNP(注射用rhBNP，生產(chǎn)廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)勻速靜脈推注，每天1次，治療7 d。米力農(nóng)組靜脈滴注醋酸米力農(nóng)注射液(生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133048)，50 μg/kg，每天1次，治療7 d。聯(lián)合治療組采用rhBNP聯(lián)合米力農(nóng)進(jìn)行治療，劑量與治療次數(shù)與以上兩組相同。

1.33組臨床療效比較 評(píng)價(jià)3組治療7 d后的療效，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為，顯效：心功能改善Ⅱ級(jí)，心率小于100次/min，呼吸困難顯著減輕，尿量增多；有效：心功能改善Ⅰ級(jí)，其他癥狀有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：心功能無(wú)改善或惡化，其他癥狀亦無(wú)緩解或加重。統(tǒng)計(jì)3組患者的總有效率?？傆行?(顯效+有效)/本組患者總數(shù)×100%。

1.43組血?dú)夥治?3組于治療前及治療7 d后的第1天，采用一次性動(dòng)脈血?dú)忉槻杉獨(dú)鈽?biāo)本，檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)與動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2) 。

1.53組甲狀腺激素水平比較 3組于治療前與治療結(jié)束后抽取清晨空腹外周靜脈血約5 ml，采用長(zhǎng)沙湘銳離心機(jī)以3 000 r/min的速度離心分離10 min，取上層血清，采用放射免疫法檢測(cè)血清 T3、T4、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)表達(dá)水平，所需試劑盒均購(gòu)自上海放射免疫分析技術(shù)研究有限公司，操作均嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.63組肺動(dòng)脈壓力檢測(cè) 分別于患者治療前及治療結(jié)束后1 d采用飛利浦 HD11 四維彩色超聲診斷儀檢測(cè)肺動(dòng)脈舒張壓(PADP) 、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)與平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)。

1.73組心肺功能檢測(cè) 分別于患者治療前及治療結(jié)束后1 d檢測(cè)心功能指標(biāo)，包括后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心排血量(CO)及耗氧量(VO2)。肺功能指標(biāo)，包括1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)及二者比值FEV1/FVC。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組療效評(píng)價(jià) 治療后，聯(lián)合治療組總有效率略高于米力農(nóng)組、rhBNP組，但無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組臨床療效比較〔n(%)〕

2.23組血?dú)夥治霰容^ 3組治療后，PaCO2與PaO2均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，其中聯(lián)合治療組的血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯優(yōu)于rhBNP組與米力農(nóng)組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.33組甲狀腺激素水平比較 3組治療后，T3、T4、FT3與FT4(除rhBNP組)的水平顯著高于治療前(P<0.05)，其中聯(lián)合治療組的FT3水平明顯優(yōu)于rhBNP組與米力農(nóng)組(P<0.05)，F(xiàn)T4水平明顯優(yōu)于rhBNP組(P<0.05)；3組治療后及組間TSH、TGAb與TPOAb無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.43組肺動(dòng)脈壓力比較 治療前3組肺動(dòng)脈檢測(cè)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后，3組PADA、PASP與MPAP水平均明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組PADA、MPAP水平顯著優(yōu)于rhBNP組，其余指標(biāo)3組無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表2 3組血?dú)夥治霰容^

表3 3組甲狀腺激素水平比較

表4 3組肺動(dòng)脈壓力比較

2.53組心肺功能比較 治療前3組心肺功能檢測(cè)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后，3組LVEF、CO、VO2、FEV1%、FVC%與FEV1/FVC均明顯優(yōu)于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合治療組LVEF、VO2、FEV1%與FEV1/FVC水平顯著優(yōu)于rhBNP組與米力農(nóng)組，CO顯著優(yōu)于rhBNP組(P<0.05)，其余指標(biāo)3組無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 3組心肺功能比較

3 討 論

慢性肺心病為常見(jiàn)多發(fā)病，在我國(guó)發(fā)病率較高，與是否吸煙及職業(yè)有一定關(guān)聯(lián)，易在春冬及氣候驟變時(shí)急性發(fā)作，多數(shù)預(yù)后不良，死亡率較高〔14～17〕。在藥物治療方面多采用具有擴(kuò)張血管、降低肺動(dòng)脈壓及增強(qiáng)心肌收縮力等功能的藥物。rhBNP與米力農(nóng)為可用于治療慢性肺心病合并心力衰竭。

人腦利鈉肽又稱B型利鈉肽(BNP)，為人體分泌的一種內(nèi)源性多肽，可作為病因誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量生成的一種補(bǔ)充代償?shù)臋C(jī)制。rhBNP與BNP的氨基酸序列相同，生物活性相似，可通過(guò)基因工程利用大腸桿菌生產(chǎn)，2001年最先被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于嚴(yán)重充血性心力衰竭，近年研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)改善心肌耗氧、血流動(dòng)力學(xué)及肺通氣功能用于右心衰竭患者的治療〔18,19〕。米力農(nóng)為氨力農(nóng)的同類(lèi)藥物，是新一代正性肌力藥物，藥效左右為氨力農(nóng)的10倍以上，與傳統(tǒng)藥物相比具有改善心功能的同時(shí)不會(huì)造成心率加快、藥物代謝加快從而導(dǎo)致藥效降低的特點(diǎn)，不良反應(yīng)亦少于氨力農(nóng)。

本研究結(jié)果表明聯(lián)合治療可在一定程度上更好的改善患者臨床癥狀與指標(biāo)。聯(lián)合用藥可更好地改善患者肺換氣功能，這可能與rhBNP提高胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)從而擴(kuò)張血管及米力農(nóng)增加心排血量的協(xié)同作用有關(guān)〔20〕。已有研究表明肺心病合并右心衰患者的血清甲狀腺激素水平與正常人比較有顯著變化，且改變的程度與患者的心功能有一定聯(lián)系〔21〕，因此本研究將甲狀腺激素水平作為患者治療情況的評(píng)價(jià)指標(biāo)。聯(lián)合用藥治療能夠緩解甲狀腺低表達(dá)狀態(tài)下心肌酶活性受到抑制。本研究結(jié)果證實(shí)rhBNP與米力農(nóng)發(fā)揮了較好的協(xié)同作用，在一定程度上較兩種藥物單獨(dú)使用，對(duì)慢性肺心病合并心力衰竭患者有更好地治療作用，但深入的起效機(jī)制與分子作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。