羅景梅，楊中策，潘俐，張麗華

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，昆明 650032

抗癌免疫治療是指通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化，破壞腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受，以充分恢復(fù)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，從而破壞癌細(xì)胞，抵消癌細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制信號(hào)[1-2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是近年來出現(xiàn)的一種新型抗癌免疫治療藥物，是一種專門針對(duì)T細(xì)胞上抑制性受體的單克隆自身抗體，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 (CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)及程序性死亡受體配體1(PD-L1)。目前，美國食品與藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)6種ICIs用于治療不同的惡性腫瘤[3](表1)?？傮w而言，這些藥物在大多數(shù)患者中耐受性良好，且較常規(guī)化療的毒性更小。然而，在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)了與這些藥物免疫激活有關(guān)的獨(dú)特毒性譜，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse effects，irAEs)。所有irAEs在病因?qū)W上均為自身免疫性疾病，主要影響皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌及肝臟等組織[4]。美國國立癌癥研究所提供了一個(gè)irAEs評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)國際不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)，毒性等級(jí)從輕中度(1～2級(jí))到重度(3～4級(jí))，直至死亡(5級(jí))[5]。盡管大多數(shù)irAEs不嚴(yán)重，且可通過治療逆轉(zhuǎn)，但如不能及時(shí)識(shí)別或處理不當(dāng)，可危及患者生命。本文通過介紹免疫治療中ICIs導(dǎo)致的內(nèi)分泌性irAEs，進(jìn)一步闡述這類不良反應(yīng)的處理流程，旨在為臨床醫(yī)師處理內(nèi)分泌性irAEs提供思路。

表1 FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其適應(yīng)證Tab.1 Immune checkpoint inhibitors and their indications that are approved by the FDA

1 ICIs所致內(nèi)分泌性irAEs的類型

目前，ICIs所致內(nèi)分泌性irAEs報(bào)道較多的是垂體炎及甲狀腺功能異常[6]，而腎上腺皮質(zhì)功能減退及自身免疫性糖尿病較少見[7]。內(nèi)分泌功能障礙多在第1次給藥后5～36周發(fā)生，但遲發(fā)毒性反應(yīng)也有報(bào)道[6,8]。有研究顯示，與抗PD-1/PD-L1相比，抗CTLA-4治療6周發(fā)生irAEs的時(shí)間更早[9]。聯(lián)合使用抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1，出現(xiàn)內(nèi)分泌性irAEs的時(shí)間通常早于同一患者使用單藥所出現(xiàn)的時(shí)間[7,9]。

1.1垂體炎 垂體炎是抗CTLA-4治療中常見的內(nèi)分泌性irAEs。不同研究報(bào)道的ICIs治療后垂體炎的發(fā)生率不同，伊匹單抗為0.0%～17.4%，替西木單抗為0.4%～5.0%，且具有明顯的劑量依賴關(guān)系；抗PD-1或抗PD-L1治療所致的內(nèi)分泌性irAEs發(fā)生率<1%[6-7,9]；通常發(fā)生在起始治療后的6～12周(中位時(shí)間11周)[7]?？笴TLA-4及抗PD-1治療所誘導(dǎo)的垂體炎發(fā)生機(jī)制不同?？笴TLA-4誘導(dǎo)的垂體炎與Ⅱ型及Ⅳ型超敏反應(yīng)相關(guān)，而抗PD-1誘導(dǎo)的垂體炎與IgG4相關(guān)垂體炎的發(fā)病機(jī)制相似[10]。ICIs最常累及垂體前葉(腺垂體炎)，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、乏力、惡心、虛弱、厭食、低血壓、女性閉經(jīng)、男性勃起功能障礙及性欲減退。然而，并非所有的內(nèi)分泌軸都會(huì)受影響，ICIs相關(guān)性垂體炎的臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的淋巴細(xì)胞性自身免疫性垂體炎(LAH)明顯不同。首先，在ICIs誘導(dǎo)下，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及促甲狀腺激素(TSH)的分泌通常會(huì)受到抑制，性腺軸也會(huì)受到影響，而生長激素缺乏罕見，催乳素水平可能升高也可能降低[11]。其次，ICIs相關(guān)性垂體炎中垂體腫大引起的頭痛不如LAH嚴(yán)重，而且由于垂體未增大至壓迫視交叉，所以視力障礙罕見[12]。尿崩癥在ICIs相關(guān)性垂體炎中極為罕見，其出現(xiàn)在一定程度上提示腫瘤垂體轉(zhuǎn)移而非垂體炎[11]。如果出現(xiàn)脫水、低血壓或休克，應(yīng)懷疑腎上腺危象。

1.2甲狀腺功能異常 甲狀腺功能異常為ICIs最常見的內(nèi)分泌性irAEs，其發(fā)生率在抗PD-1治療中高達(dá)40%，在抗CTLA-4治療中為1%～7%。其發(fā)生時(shí)間常在首次治療后的6周[7,9,13]，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，ICIs誘導(dǎo)產(chǎn)生的甲狀腺自身抗體可能在其中發(fā)揮了重要作用[14]。Delivanis等[15]的研究顯示，采用I C I s 治療的患者外周血中CD14+CD16+單核細(xì)胞及CD56+CD16+自然殺傷細(xì)胞增多，單核細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR)表達(dá)明顯增高，說明甲狀腺功能異?？赡芘c單核細(xì)胞激活、自身免疫增強(qiáng)有關(guān)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量或功能降低，單克隆抗體與甲狀腺細(xì)胞直接結(jié)合，以及患者CTLA-4及PD-L1的基因多態(tài)性表達(dá)也參與了ICIs相關(guān)性甲狀腺功能異常的發(fā)生發(fā)展[13]。

ICIs相關(guān)性甲狀腺功能異常在女性中更為常見，從臨床甲狀腺功能減退(甲減)到甲狀腺功能亢進(jìn)(包括Graves眼病)，偶爾可發(fā)生甲狀腺危象[14,16-17]。 其中，原發(fā)性甲減最多見[9,13]。當(dāng)患者主訴疲乏加重、體重增加、怕冷、便秘或抑郁時(shí)，應(yīng)考慮到本病。甲狀腺毒癥較少見，多數(shù)由一過性破壞性甲狀腺炎引起，少數(shù)由Graves病(GD)引起[9,13-14]，但是前者甲狀腺激素過多的典型癥狀及體征通常不如GD明顯。由于兩種情況的治療方式不同，因此，應(yīng)檢測(cè)TSH受體抗體(TRAb)或通過甲狀腺顯像中的放射性碘攝取模式(GD中呈彌漫性分布及碘攝取增加，而甲狀腺炎中碘攝取減少或缺乏)輔助鑒別[14]。

1.3腎上腺皮質(zhì)功能減退 腎上腺炎是一種較少見的由ICIs誘發(fā)的內(nèi)分泌性irAEs，通?？蓪?dǎo)致原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(PAI)[18]。ICIs單藥治療時(shí)PAI的發(fā)生率<1%，而聯(lián)合治療時(shí)其發(fā)生率可升至4%～8%[19]。中位發(fā)生時(shí)間在用藥后10(1.5～36.0) 周[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，PAI的發(fā)生可能與抗21-羥化酶、抗腎上腺皮質(zhì)抗體及CTLA-4基因多態(tài)性有關(guān)[21-22]。 PAI的臨床表現(xiàn)源于糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素缺乏，包括惡心、虛弱、疲勞、體位性低血壓、心動(dòng)過速、厭食、腹痛及體重減輕等。

低鈉血癥是腎上腺鹽皮質(zhì)激素缺乏的常見結(jié)果，通常與低血容量、高鉀血癥及代謝性酸中毒有關(guān)，不同于繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的正常血容量性低鈉血癥，其表現(xiàn)為輕度代謝性堿中毒及正常血鉀。因此，電解質(zhì)監(jiān)測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性及繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的重要手段。然而，低鈉血癥在腫瘤患者中比較常見，因此，還應(yīng)考慮不同病因如惡性腫瘤、藥物及急性疾病所致異位抗利尿激素(ADH)分泌引起的抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征[23]。這也導(dǎo)致在腫瘤患者中此種內(nèi)分泌性irAEs不容易被早期發(fā)現(xiàn)，從而增加了發(fā)生腎上腺危象的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4自身免疫性糖尿病 ICIs相關(guān)性自身免疫性糖尿病(1型糖尿病)主要見于抗PD-1/抗PD-L1治療后，發(fā)生率為0.1%～0.9%[24]，而在抗CTLA-4治療中罕有報(bào)道[25]?？筆D-1/抗PD-L1治療后出現(xiàn)1型糖尿病的中位時(shí)間為7.5(1～52)周[20]。文獻(xiàn)報(bào)道，某些HLA基因型如HLA-DQ2及HLA-DQ8與1型糖尿病易感性增加有關(guān)，而HLA-DR4在ICIs治療后發(fā)生糖尿病的患者中最多見(76%)[26]。近期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制PD-1/PD-L1信號(hào)可引起CD4+Th1細(xì)胞增殖，使CD8+T細(xì)胞在胰腺組織中聚集，從而破壞胰島細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫性糖尿病的發(fā)生[27]。胰島β細(xì)胞的自身免疫性破壞可導(dǎo)致胰島素缺乏，嚴(yán)重的高血糖及酮癥如不治療可演變?yōu)橥Y酸中毒，短期內(nèi)即可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、體重減輕、惡心、嘔吐、腹痛、昏迷等，最嚴(yán)重者可能出現(xiàn)暴發(fā)性1型糖尿病，表現(xiàn)為血清C肽極低，糖化血紅蛋白無明顯升高，須行永久性的胰島素替代治療[6,8]。本課題組2018年共診治2例帕博利珠單抗誘發(fā)1型糖尿病的老年腫瘤患者，其中1例為暴發(fā)性1型糖尿病，予胰島素替代治療，至今日常生活能力基本不受影響。國內(nèi)也有抗PD-1治療致1型糖尿病的病例報(bào) 道[28]，只是與國外相比病例數(shù)偏少。所以當(dāng)沒有糖尿病家族史及個(gè)人史的ICIs治療患者發(fā)生高血糖時(shí)，應(yīng)檢測(cè)胰島素是否缺乏，以防止酮癥酸中毒的進(jìn)一步發(fā)展，同時(shí)應(yīng)檢測(cè)血清C肽、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細(xì)胞抗體(ICA)及胰島素抗體[29-31]。 另外，治療劑量的糖皮質(zhì)激素用于免疫介導(dǎo)的并發(fā)癥可誘發(fā)糖尿病，并可能導(dǎo)致或加重高血糖[6]，應(yīng)引起重視。

2 ICIs所致內(nèi)分泌性irAEs的檢查及臨床處理流程

內(nèi)分泌性irAEs的臨床表現(xiàn)及治療與產(chǎn)生不良反應(yīng)的ICIs類型無關(guān)，因此可采用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。然而，在免疫治療前及治療期間，應(yīng)進(jìn)行何種激素檢測(cè)及何時(shí)進(jìn)行檢測(cè)目前仍未達(dá)成共識(shí)。筆者參考國外文獻(xiàn)[32]總結(jié)了內(nèi)分泌性irAEs的檢查及臨床處理流程(圖1)。在ICIs治療前應(yīng)對(duì)甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)及自身抗體(TPO-Ab)進(jìn)行基線評(píng)估，并在每次給藥前再次評(píng)估。當(dāng)使用抗CTLA-4時(shí)，在治療結(jié)束后的6個(gè)月內(nèi)，因可能發(fā)生遲發(fā)性內(nèi)分泌功能減退，應(yīng)每4～6周重復(fù)檢測(cè)一次甲狀腺功能。此外，一些常規(guī)項(xiàng)目，如空腹血糖及電解質(zhì)，須在基線檢查時(shí)進(jìn)行，并在治療期間定期隨訪。在基線檢查時(shí)評(píng)估垂體功能，包括清晨皮質(zhì)醇、ACTH、催乳素(PRL)、促性腺激素及性激素(男性及絕經(jīng)前閉經(jīng)女性)，但除非出現(xiàn)癥狀，沒有必要對(duì)所有垂體功能進(jìn)行定期評(píng)估。尤其應(yīng)注意一些臨床特征的出現(xiàn)，如反復(fù)低血糖、低鈉血癥、疲勞、低血壓及休克，這可能提示原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。對(duì)疑似垂體炎，特別是有占位效應(yīng)癥狀者，應(yīng)行垂體MRI及內(nèi)分泌血液檢查。如果懷疑PAI，應(yīng)檢測(cè)醛固酮、腎素、皮質(zhì)醇及ACTH。考慮到即使在停藥后也可能出現(xiàn)遲發(fā)irAEs，因此，在完成周期治療后至少在6～8個(gè)月內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)生化及臨床指標(biāo)。國內(nèi)對(duì)內(nèi)分泌性irAEs的檢查及處理[26-27,33]與國外文獻(xiàn)報(bào)道[32,34-36]基本一致。但在ICIs誘發(fā)垂體炎的處理上，法國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)關(guān)于免疫治療不良反應(yīng)的指導(dǎo)意見[34]不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)ACTH，僅在清晨皮質(zhì)醇<50 nmol/L時(shí)才檢測(cè)ACTH。國內(nèi)專家建議如果出現(xiàn)多尿、口渴、多飲，還應(yīng)檢測(cè)血鈉、血滲透壓、尿滲透壓及尿比重[33]。

3 ICIs所致內(nèi)分泌性irAEs的臨床治療

大多數(shù)內(nèi)分泌性irAEs意味著腺體功能的永久性損害。因此，內(nèi)分泌性irAEs的治療以缺乏激素的替代及免疫抑制治療為基礎(chǔ)。多數(shù)情況下，不必停止免疫治療。

3.1垂體炎 在垂體炎中，一旦出現(xiàn)ACTH缺乏，應(yīng)首先給予氫化可的松或醋酸可的松替代治療，皮質(zhì)醇缺乏的癥狀緩解后可聯(lián)合或應(yīng)用其他激素治療，如出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥時(shí)使用左旋甲狀腺素(LT4)，低促性腺激素性性腺功能減退癥時(shí)使用性激素，尿崩癥時(shí)使用去氨加壓素[11,37-39]。然而，目前臨床醫(yī)師用來治療大多數(shù)irAEs的甲潑尼龍雖可緩解垂體炎的壓迫癥狀，但并不適用于繼發(fā)于垂體炎或腎上腺炎的急性皮質(zhì)醇缺乏的治療。急性皮質(zhì)醇缺乏后的維持性類固醇治療必須使用氫化可的松或醋酸可的松[38](表2)。

圖1 ICIs所致內(nèi)分泌性irAEs的檢查及臨床處理流程Fig.1 Flowchart of detection and clinical management of endocrine irAEs caused by ICIs

表2 垂體炎的描述及臨床處理建議Tab.2 Description and proposed clinical treatment of hypophysitis

3.2甲狀腺功能異常 常規(guī)處理。甲狀腺功能減退癥診斷明確時(shí)需使用LT4進(jìn)行替代治療。對(duì)于無危險(xiǎn)因素的患者，可使用完全替代劑量(1.0～1.5 μg/kg)； 對(duì)于老年或虛弱的患者，應(yīng)以低劑量(25～50 μg/d) 開始替代治療，并逐漸增加劑量(4 ～6 周增加12.5 μg/d)，直至甲狀腺功能正常。甲狀腺激素替代治療僅在排除皮質(zhì)醇缺乏時(shí)使用，否則可引發(fā)腎上腺危象。甲狀腺毒癥的治療取決于潛在的病因：Graves病可使用抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑、卡比馬唑或丙硫氧嘧啶)并逐漸減量，使用β受體阻滯劑以控制心率及癥狀。相反，無痛性甲狀腺炎的甲狀腺毒癥期是一個(gè)自限性階段，大約持續(xù)3～8周，首先應(yīng)對(duì)癥治療，對(duì)有癥狀的患者應(yīng)使用β受體阻滯劑以控制心率，在少數(shù)情況下可使用非甾體類抗炎藥或口服潑尼松[35-36](表3)。

3.3腎上腺皮質(zhì)功能減退 有癥狀的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者使用氫化可的松(15～20 mg/d) 替代治療，必要時(shí)使用鹽皮質(zhì)激素(氟氫化可的松)。對(duì)于繼發(fā)性皮質(zhì)醇缺乏癥，通常無需采用鹽皮質(zhì)激素替代治療[38]。由于臨床表現(xiàn)無特異性，而延遲治療可使患者面臨死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，每一位腫瘤患者在ICIs治療過程中若出現(xiàn)嚴(yán)重不適，臨床醫(yī)師均應(yīng)考慮到急性腎上腺功能衰竭，并迅速給予治療[38](表4)。

表3 甲狀腺功能異常的描述及臨床處理建議Tab.3 Description and proposed clinical management of thyroid disorders

3.4自身免疫性糖尿病 1型糖尿病的治療包括基礎(chǔ)+餐時(shí)模式下的胰島素使用、胰島素使用教育，以及高血糖及低血糖的處理方法。由于這些患者的預(yù)期壽命較短，必須調(diào)整1型糖尿病的治療目標(biāo) (表4)。

表4 腎上腺皮質(zhì)功能減退及1型糖尿病的描述及臨床處理建議Tab.4 Description and proposed clinical management of endocrine irAEs induced by ICIs (adrenal disorders and diabetes)

內(nèi)分泌性irAEs通常無需住院治療，但當(dāng)irAEs等級(jí)≥3級(jí)(即酮癥酸中毒或腎上腺危象)時(shí)，則必須住院治療，以便進(jìn)行更充分的處理[11]。對(duì)于病情較輕的患者，可在每次就診時(shí)進(jìn)行隨訪，間隔時(shí)間根據(jù)臨床評(píng)估而定。出現(xiàn)內(nèi)分泌性irAEs通常無需停用ICIs，只有在較嚴(yán)重的情況下才考慮停藥。當(dāng)出現(xiàn)激素缺乏時(shí)應(yīng)開始替代治療。

4 總結(jié)與展望

與內(nèi)分泌腺體有關(guān)的irAEs較為常見，但由于ICIs價(jià)格昂貴，進(jìn)入國內(nèi)市場(chǎng)的時(shí)間不長，因此，內(nèi)分泌性irAEs并未被臨床醫(yī)師所熟知。由于其臨床表現(xiàn)與腫瘤本身導(dǎo)致的不適容易混淆，早期不易識(shí)別，尤其在甲亢危象、糖尿病酮癥酸中毒、腎上腺危象等急危重癥前期不易察覺，易造成延誤治療。隨著腫瘤免疫治療越來越普遍，內(nèi)分泌性irAEs將更加常見，因此，內(nèi)分泌及腫瘤?？漆t(yī)師對(duì)內(nèi)分泌性irAEs臨床表現(xiàn)的熟悉、處理流程的掌握顯得格外重要。內(nèi)分泌性irAEs的治療大多數(shù)以缺乏激素的替代治療為基礎(chǔ)，并根據(jù)irAEs分級(jí)酌情加用免疫抑制劑(皮質(zhì)類固醇或其他藥物)。內(nèi)分泌性irAEs引起的后果可能極其嚴(yán)重，因此，早期識(shí)別及治療至關(guān)重要，建議仔細(xì)評(píng)估臨床特征，定期監(jiān)測(cè)內(nèi)分泌及生化相關(guān)指標(biāo)，并按流程進(jìn)行 處理。