弓大元，亞仁杰，謝小萍，常耀明，劉勝權，暴軍香*

1空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院，西安 710032；2解放軍95926部隊衛(wèi)生隊，長春 130000；3解放軍32145部隊衛(wèi)生連，河南新鄉(xiāng) 453000；4空軍軍醫(yī)大學航空航天衛(wèi)生學教研室，西安 710032；5空軍航空大學初級飛行訓練基地門診部，長春 130000

尿酸是嘌呤代謝的終產物，屬于弱酸，當空腹血尿酸水平高于飽和尿酸水平(男>416 μmol/L，女>356 μmol/L)時，即為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。隨著生活環(huán)境和飲食結構的變化，我國HUA人群逐年增多[1]，至2016年，至少有1.8億HUA患者，僅排在高血壓和高血脂之后[2]。HUA不僅是痛風的病理基礎，而且與高血壓、肥胖、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化密切相關。HUA分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，大部分病例為原發(fā)性HUA，即發(fā)生原因不明，因此患者對于是否需要治療及如何治療往往難以抉擇。

飛行員是經嚴格體檢的健康人群，但近年來發(fā)現，HUA在飛行員中并非少見[3]。陸軍航空兵是為適應一體化聯合作戰(zhàn)需要而建立的一支快速機動力量，但陸航直升機飛行員中HUA的發(fā)病率呈逐年增高及年輕化趨勢，原因不明，因此須進行針對性研究，以指導部隊衛(wèi)生防護和營養(yǎng)保障工作。研究發(fā)現，HUA的影響因素包括肥胖、藥物、飲食習慣、遺傳、疾病及情緒應激等[4]，本課題組結合已有報道及直升機飛行員的工作特點，設計了調查問卷進行橫斷面研究，并在此研究結果的基礎上，利用動物實驗進行驗證，以探討陸航直升機飛行員發(fā)生HUA的危險因素及其干預措施。

1 資料與方法

1.1問卷調查

1.1.1調查對象 2020年4－10月，在某飛行大隊中選取年齡20～50歲、飛行時間>100 h的男性陸航直升機飛行員，排除繼發(fā)性HUA、腎實質疾病及繼發(fā)性高血壓病患者。在只告知本調查為健康相關研究，未告知具體研究方向的情況下190名自愿報名參加，排除未填寫相關問題及失訪者，最終納入186名參與本研究，年齡22～50歲，飛行時長(1378±569) h。本研究經空軍軍醫(yī)大學倫理委員會批準(20160904)。

1.1.2調查方法及內容 參考相關研究并結合臨床實際自行設計《飛行員HUA影響因素調查問卷》。不告知調查對象研究目的，先選擇30人進行預調查和信效度分析，根據結果對部分條目進行修改。最終問卷內容包括：基本信息、飲食習慣、體育鍛煉情況、吸煙飲酒情況、工作中的噪聲暴露、振動暴露、心情狀態(tài)、疾病情況、工作績效、睡眠情況、遺傳因素等10個維度，每個維度有6～16個問題，其中噪聲暴露維度中設計了7個條目，包括噪聲暴露程度、暴露年限、每日暴露時長、對情緒的影響、有無防護、防護頻率(受試者根據自身情況按1～5分打分，1分為每次都使用防護，5分為從不使用防護，1～3分稱為很少防護，4～5分稱為經常防護)及防護措施效果(受試者根據自身主觀感受按1～5分打分，1～3分稱為防護效果差，4～5分稱為防護效果良好)。振動暴露維度中設計了5個條目，包括暴露程度、每日暴露時長、暴露年限、情緒影響、有無防護，排除11名未填寫振動暴露相關指標者，對其余179名進行分析。每個問題根據專家推薦和現有研究推測的HUA風險由低到高按照李克特5分法賦值，分數越高代表可能對HUA發(fā)生的貢獻越大(如高嘌呤飲食攝入：幾乎不吃計1分，幾周吃一次計 2分，每周1或2次計3分，每周3～5次計4分，幾乎每天吃計5分)。各維度得分相加即為總分數。

1.1.3質量控制 問卷題目和維度設置由HUA、心血管疾病及統(tǒng)計學領域相關專家提供設計支持，將3名陸航直升機飛行大隊衛(wèi)生軍醫(yī)作為訪問員，采用電話培訓方式先對訪問員進行專項培訓，保證其能有序組織本調查，能監(jiān)督完成此調查所有題目，調查結束后對所有問卷進行統(tǒng)一編號整理，現場確認無誤后經專用快遞寄回。在填寫調查問卷前，由訪問人員對受訪者進行現場培訓輔導，包括填寫方式、填寫標準、填寫順序等，充分做好受訪者思想工作，使其高度配合此次調查。研究組織者在衛(wèi)生統(tǒng)計學專家的幫助下對4名數據錄入分析人員進行培訓，為保證數據真實公正，全部數據分3次錄入SPSS軟件，每次隨機抽取2名分析人員進行工作，錄入分析數據全過程在統(tǒng)計專家、調查組織者及剩余2名分析人員監(jiān)督下完成，嚴格執(zhí)行各項標準。

1.1.4問卷信效度分析 采用Cronbach's α系數和半分信度系數衡量問卷總體及各維度信度，KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)和Bartlett球形檢驗分析效度，問卷總體的Cronbach's α系數為0.88，各維度Cronbach's α系數0.64～0.95，分半信度系數0.45～0.91。各個維度的KMO值均高于0.6，Bartlett球形檢驗效度皆達到顯著，適合進行因子分析，同時各變量的因素負荷和總體解釋度均達到要求，問卷總體信度和效度良好(表1、2)。問卷各維度相應條目因子載荷系數均>0.5，因子分析各維度方差貢獻率如表3所示。

表1 陸航飛行員HUA危險因素問卷總體及各維度信度系數Tab.1 Reliability coefficient of questionnaire on risk factor of hyperuricemia in helicopter pilots

表2 陸航飛行員HUA危險因素問卷總體及各維度KMO和Bartlett球形檢驗結果Tab.2 KMO and Bartlett spherical test of questionnaire on risk factor of hyperuricemia in helicopter pilots

表3 陸航飛行員HUA危險因素問卷各維度方差貢獻率Tab.3 Variance contribution rate of each dimension of questionnaire on risk factors of hyperuricemia in helicopter pilots

1.2動物實驗

1.2.1實驗動物 選取SPF級6周齡雄性C57BL/6J小鼠(購自空軍軍醫(yī)大學動物中心)，于實驗前篩選聽性腦干反應(auditory brainstem responses，ABR)正常的28只小鼠入組。將小鼠隨機分成7組：對照組、噪聲組、噪聲+維生素C(vitamin C，Vit C)組、噪聲+多種維生素(multivitamin，Multi Vit)組、噪聲+高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)組、噪聲+ HBO+Vit C組、噪聲+HBO+Multi Vit組，每組4只。均采用同鼠齡、同批次小鼠。所有實驗操作均按動物實驗倫理規(guī)定進行。

1.2.2噪聲暴露 使用標準聲級計(AWA5636，北京宏昌信科技有限公司)對聲音進行校準。噪聲頻率為20～20 000 Hz，聲壓級(SPL)強度為90～110 dB，經功率放大后送入兩個揚聲器。隨后將小鼠置于鼠籠(尺寸為：318 mm×202 mm×135 mm)中，放置于距離揚聲器30 cm的正前方，在隔聲室中每天給予小鼠3 h的噪聲刺激，連續(xù)7 d，期間小鼠不受約束。

1.2.3灌胃給藥 噪聲暴露前7 d用灌胃針給予維生素C(商品名：維福佳，100 mg/片，2片溶于100 ml水，0.1 ml/d)及多種維生素(商品名：善存，480 mg/片，1片溶于200 ml水，0.1 ml/d)，每天 1次；噪聲暴露開始后，于每天暴露前采用小鼠灌胃針給藥，每天1次，持續(xù)7 d。

1.2.4HBO處理 每天噪聲暴露完成后1 h，將小鼠置于45 cm×45 cm×75 cm的動物高壓氧艙(DWC450-1150，上海楊園高壓氧艙有限公司)中，不麻醉。用100% O2將艙室壓力升高至2.5 ata(絕對大氣壓，1 ata=98.1 kPa)，作用1 h后，再在10 min內將壓力降至1 ata，取出小鼠。如此處理每天1次，持續(xù)7 d。

1.2.5血清尿酸水平檢測 將小鼠用3.5%水合氯醛麻醉(0.1 ml/10 g)，于眼眶后靜脈叢采血10 ml，脊椎脫臼法處死小鼠。全血常溫靜置2 h后放入4 ℃冰箱過夜，4000 r/min離心10 min，取上層血清。用血清尿酸檢測試劑盒(酶比色法，南京建成生物工程研究所)及Multiskan Ascent酶標儀(美國Thermo Fisher Scientific公司)進行檢測。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，對于頻數小于1的組間比較采用確切概率法。計算比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)量化HUA的發(fā)生風險。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1問卷調查結果 參與本調查的186名飛行員中，自述有HUA者17例(HUA組)，占9.14%；自述正常尿酸(NUA)169名(NUA組)。兩組的年齡、身高、體重指數及高血糖比例差異無統(tǒng)計學意義。HUA組的高血脂及脂肪肝比例明顯高于NUA組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

2.2兩組問卷各維度得分比較 HUA組的噪聲暴露及振動暴露得分高于NUA組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組其余8個維度得分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表5)。

2.3兩組噪聲暴露及防護情況

2.3.1噪聲暴露程度 HUA組主觀認為噪聲暴露程度很大或極大的人數比例[94.1%(16/17)]高于NUA組[66.3%(112/169)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.360，P<0.05)；暴露程度大或極大的受試者患HUA的風險是暴露程度小的8.1(1.1～58.3)倍。

表4 兩組陸航飛行員一般資料比較Tab.4 Demographic and clinical information of helicopter pilots in two groups

表5 兩組陸航飛行員問卷各維度得分比較Tab.5 Scores of each dimension of questionnaire in helicopter pilots in two groups

2.3.2噪聲暴露年限及每日暴露時長 HUA組中累計噪聲暴露超過5年的人數比例為64.7%(11/17)，NUA組為44.4%(75/169)，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.567，P>0.05)。HUA組每日噪聲暴露>5 h的人數比例[47.1%(8/17)]高于NUA組[17.2%(29/169)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.665，P<0.05)；每日噪聲暴露>5 h的受試者患HUA的風險是<5 h者的4.3(1.5～12.1)倍。

2.3.3噪聲暴露對情緒的影響 HUA組中主觀認為噪聲暴露對工作能力、聽力、睡眠等有很大影響并產生煩躁、焦慮等負面情緒的人數比例[35.29%(6/17)]高于NUA組[14.20%(24/169)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.080，P<0.05)，對情緒有很大影響的受試者患HUA的風險是無明顯影響者的3.3(1.1～9.7)倍。

2.3.4噪聲防護情況 186名受試者中，有噪聲防護措施者147名，占79.03%；HUA組與NUA組無防護措施比例差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.805，P>0.05)。有防護措施的147名受試者中，很少使用防護措施的人數比例HUA組[66.67%(8/12)]高于NUA組[11.11%(15/135)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.771，P<0.01)，很少防護者的患病風險是經常防護者的16.0(4.3～59.6)倍；防護措施效果差的人數比例HUA組[91.67%(11/12)]高于NUA組[15.56%(21/135)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=33.151，P<0.01)；防護效果差的受試者患病風險是防護效果良好者的59.7(7.3～487.3)倍。

2.4兩組振動暴露及防護情況比較

2.4.1振動暴露程度 H UA 組中振動暴露程度大或極大的人數比例[58.82%(10/17)]與NUA組[3 9.5 1%(6 4/1 6 2)]比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.368，P>0.05)。

2.4.2振動暴露年限及每日暴露時長 HUA組中累計振動暴露超過5年的人數比例[64.71%(11/17)]與NUA組[41.36%(67/162)]比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.411，P>0.05)。HUA每日振動暴露大于5 h的人數比例為41.2%(7/17)，高于NUA組的14.2%(23/162)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.027，P<0.05)，每日振動暴露大于5 h的受試者患HUA的風險是小于5 h者的4.2(1.5～12.2)倍。

2.4.3振動暴露對情緒影響 HUA組中主觀認為振動暴露對工作能力、聽力、睡眠等有很大影響并產生煩躁、焦慮等負面情緒的人數比例[29.41%(5/17)]高于NUA組[10.49%(17/162)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.108，P<0.05)，對情緒有很大影響的受試者患HUA的風險是無明顯影響受試者的3.6(1.1～11.3)倍。

2.4.4振動防護情況 在179名受試者中，有噪聲防護措施者34名，占18.99%；HUA組的無防護措施比例為94.1%(16/17)，NUA組為79.6%(129/162)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.263，P>0.05)。

2.5各處理組小鼠血清尿酸水平比較 與對照組的血清尿酸水平[(38.710±10.201) μmol/L]相比，噪聲組小鼠的血清尿酸水平[(191.935±9.542) μmol/L] 明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；噪聲+ Vit C組[(127.419±5.349) μmol/L]、噪聲+Multi Vit組[(111.290±7.030) μmol/L]、噪聲+HBO組[(53.226±11.518) μmol/L]、噪聲+HBO+Vit C組[(61.290±7.213) μmol/L]及噪聲+HBO+Multi Vit組[(69.355±13.968) μmol/L]的小鼠血清尿酸水平均低于噪聲組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；噪聲+Vit C組、噪聲+Multi Vit組、噪聲+HBO+Vit C組及噪聲+HBO+Multi Vit組的尿酸水平仍高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而噪聲+HBO組的尿酸水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，圖1)。

圖1 各組小鼠血清尿酸水平(n=4)Fig.1 Serum uric acid level of mice in each group (n=4)

3 討 論

近年來，陸航直升機飛行員中罹患HUA的比例逐年上升，且有年輕化趨勢，本橫斷面研究采用自行設計的調查問卷對其原因進行調查，結果發(fā)現，陸航直升機飛行員的HUA與高脂血癥及脂肪肝發(fā)生率相關，原因涉及噪聲、振動暴露及防護不足，動物實驗提示HBO及膳食維生素補充可有效降低噪聲暴露所致的血尿酸水平增高。

我國成人H U A 患者約1.7 億，患病率為5.46%～19.30%，其中男性為9.2%～26.2%，女性為0.7%～10.5%，且隨年齡增長而增高，城市高于農村，沿海高于內陸[5]。在航空兵部隊，空軍飛行員2008－2010年的HUA發(fā)生率分別為8.2%、14.2%、14.6%，與普通人群基本一致[5-6]。本調查中，直升機飛行員平均年齡為30.3歲，HUA發(fā)生率為9.1%，低于文獻報道的同年齡中國成人男性HUA發(fā)生率(19.1%)，并低于民航飛行員的HUA發(fā)生率(23.1%)[7]。原因可能為：軍事飛行員身體素質好，體能訓練要求高，體重控制有要求，同時飛行員飲食由空勤灶保障，較少在外就餐及飲酒等。

大量研究表明，HUA與高血壓、糖尿病、肥胖等傳統(tǒng)心血管危險因素有關[8]。空軍飛行員中，HUA組的高血壓、高膽固醇、高三酰甘油發(fā)生率明顯高于NUA組[9]。海軍飛行員中HUA組的體重指數、三酰甘油水平及非酒精性脂肪肝發(fā)生率明顯高于對照組[10]。本研究結果顯示，在直升機飛行員中，HUA組的高脂血癥和脂肪肝發(fā)生率明顯高于NUA組，與上述研究一致，提示HUA與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)存在相互促進作用，可能使尿酸鹽結晶沉積于胰島，損害β細胞功能，導致糖代謝紊亂，而IR繼發(fā)的高胰島素血癥可刺激腎小管Na+-H+交換，在增加H+排泌的同時，促進尿酸重 吸收[11]。

HUA的高危因素有遺傳、肥胖、疾病、藥物、創(chuàng)傷與手術及不良飲食習慣等[12]，但在本調查中，HUA組與NUA組的飲食習慣、體育鍛煉、吸煙飲酒、遺傳因素、心情狀態(tài)、工作績效、睡眠情況、疾病情況評分差異無統(tǒng)計學意義。兩組間噪聲及振動暴露與防護存在差異，與HUA的發(fā)生密切相關，其中，噪聲的暴露程度強、每日暴露時間長、對情緒影響大、防護措施效果差、防護措施使用頻率低都會顯著增加HUA的發(fā)生風險；在振動方面，每日暴露時間長、對情緒影響大亦會增加患HUA的可能。噪聲和振動是陸航直升機飛行環(huán)境對人員的重要影響[13]。噪聲主要來自發(fā)動機，其次是傳動裝置、旋翼、尾槳齒輪箱及尾槳、武器裝備系統(tǒng)，采取的綜合防護措施包括使用個人防護器具、改善外場休息室的條件、定期檢查飛行員聽覺功能、合理安排飛行時間等[14]。振動約占直升機整個飛行時間的90%～98%，目前主要通過在飛機設計中應用減振技術進行防護。本研究結果提示，噪聲和振動暴露及對飛行員情緒的影響是HUA發(fā)生的重要原因，因此，提高飛行員防護意識，正確使用防護裝備及加強降噪減振技術研發(fā)是降低HUA發(fā)生率的關鍵措 施[15]。噪聲及振動引發(fā)的心理應激反應可能通過神經內分泌調節(jié)影響嘌呤代謝及尿酸排泄，使其水平升高[16]，還可通過激活黃嘌呤氧化酶促進尿酸生成，或導致內皮功能障礙影響尿酸排泄[17]。研究證實，噪聲暴露可促進脂肪肝的發(fā)生[18]，本研究亦發(fā)現HUA組中高脂血癥和脂肪肝比例顯著高于NUA組，提示不良環(huán)境因素的影響可能是多種代謝相關疾病的共同原因。

HUA的一般治療包括飲食控制、堿化尿液等[19]。 雖然維生素C被認為可促進HUA的發(fā)生[20]，但多種維生素有減輕HUA的作用[21]。基于問卷調查的結果，本研究利用動物實驗探尋噪聲所致HUA的非藥物干預方法。首先將小鼠在90～150 dB噪聲環(huán)境中暴露7 d，結果小鼠血尿酸水平增加了3.56倍，驗證了急性噪聲暴露導致HUA的現象。接著分別采用維生素C和多種維生素灌胃，其中多種維生素除維生素A、維生素C、維生素E之外，還包含維生素B1、維生素B2及葉酸。服用多種維生素更接近機體的生理狀態(tài)，便于客觀分析維生素對尿酸的影響。結果顯示，維生素C可使噪聲暴露小鼠血尿酸水平降低1/3，多種維生素可使其降低1/3～1/2，但仍然高于對照組。提示補充維生素可抑制噪聲暴露所致尿酸水平的升高，但單純采用這一措施并不能使尿酸恢復至正常水平。補充多種維生素使尿酸水平下降的機制可能與改善IR，增強抗氧化酶活力，降低脂質過氧化物含量，以及降低炎性因子表達有關[22]。由于低壓、缺氧、噪聲、振動及精神緊張等因素影響，飛行員對各種維生素的消耗量增加，因此，在我軍軍人日膳食食物定量標準(GJB 826B-2010)中，要求飛行員每日服用1?？涨趯Ｓ枚喾N維生素片。本調查發(fā)現，72.0%的直升機飛行員幾乎不吃或幾周才吃一次維生素片，其中HUA組中無人有服用維生素片的習慣。因此，應加強陸航直升機飛行員服用多種維生素片的衛(wèi)生宣教。

HBO是指在高于1個大氣壓的環(huán)境中，吸入純氧或高濃度氧來治療疾病的方法，各種缺血缺氧性疾病、減壓病及厭氧菌感染是其主要適應證，治療機制主要是糾正細胞缺氧、增加血氧彌散距離、減輕水腫、廣譜抗菌及調節(jié)免疫功能等[23]。本課題組以往研究發(fā)現，噪聲可導致肝細胞中黃嘌呤氧化酶活性增高，而HBO可明顯抑制此變化[24]。本研究發(fā)現，在噪聲暴露前給予大鼠HBO預處理，HBO干預組大鼠尿酸水平明顯低于噪聲暴露組，且其降低程度明顯大于維生素干預組，幾乎恢復至正常水平，提示HBO預處理可有效避免噪聲所致HUA。本研究的不足在于樣本量較少，且由于條件限制，數據來源于參與者的自述，并未進行檢測，后續(xù)有必要對陸航直升機飛行員HUA的現況進行更大樣本的人群調查。

綜上所述，陸航直升機飛行員HUA的發(fā)生與噪聲及振動暴露有關，需加強防護裝備的使用，同時督促飛行員每日服用多種維生素片，并重視HBO在HUA防護中的應用。