王志杰 胡翠玉 張國民 吳亮亮 吳文斌 任艷艷

臨床資料

患者，男性，70歲。吸煙史40余年，約20支/日。有高血壓病史20年，長期口服非洛地平控釋片，血壓控制良好。2019年8月因“陣發(fā)性右上腹痛、右下胸痛2周”于外院就診，胸部CT檢查示：右肺上葉尖段占位性病變，考慮惡性腫瘤并空洞形成，雙肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)，右側(cè)第8肋骨轉(zhuǎn)移；上腹部增強MRI檢查示：脾臟占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤；頭頂部皮膚小結(jié)節(jié)切除病理報告示：皮膚附件惡性腫瘤，傾向外毛根鞘癌或汗腺來源腫瘤，建議免疫組織化學(xué)檢查進一步鑒別診斷及分類。9月2日來我院行PET-CT(圖1)示： 1)右上肺尖段周圍型肺癌伴空洞形成；2)左側(cè)鼻前庭轉(zhuǎn)移；3)左側(cè)腮腺區(qū)及左上頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；4)脾內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤；5)右側(cè)第7肋骨及胸7椎體骨轉(zhuǎn)移；6)甲狀腺右葉高代謝結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；7)右側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)半卵圓中心腦梗塞；8)縱隔多發(fā)稍高代謝淋巴結(jié)。擬“右上肺癌伴全身多處轉(zhuǎn)移”入住我院心胸外科。入院查體：左鼻前庭內(nèi)上方見一淡紅色新生物；胸廓對稱無畸形；右上肺呼吸音稍減弱，未聞及干濕性啰音。空腹血糖：6.23 mmol/L；尿常規(guī)：尿糖(+++)。

先后予DP方案(多西他賽100 mg靜脈滴注，第1天；奈達鉑30 mg靜脈滴注，第1～3天；21天一周期)化療四周期。期間左鼻前庭腫物進行性增大，鼻腔通氣困難，偶有少量出血，2019年12月16日入住我科，查體：左側(cè)鼻前庭淡紅色新生物完全堵塞并突出前鼻孔。血常規(guī)示：紅細胞：2.81×1012/L(參考值4.30×1012/L～5.80×1012/L),血紅蛋白：101 g/L(參考值130 g/L～175 g/L)；空腹血糖：9.91 mmol/L;糖化血紅蛋白測定：6.9%(參考值3.6%～6.0%)。鼻腔CT掃描(圖2)示：左側(cè)鼻前庭見一不規(guī)則軟組織腫塊影，增強掃描不均勻強化。予二甲雙胍緩釋片口服控制血糖，于8d后在全麻下行左側(cè)鼻前庭腫瘤擴大切除術(shù)(圖3)，術(shù)后病理報告(圖4)：術(shù)中送檢皮膚組織表皮分化尚好，真皮層中見腫瘤細胞呈巢團狀、小梁狀及柵欄狀分布，部分癌巢中央見片狀壞死，腫瘤浸潤表皮、軟骨組織及真皮纖維組織，細胞中等偏大，核仁明顯，染色質(zhì)粗，核分裂相易見(大于10個/10HPF)，胞漿嗜堿，部分血管腔內(nèi)見癌栓形成，間質(zhì)纖維組織增生變性伴散在炎細胞浸潤，皮膚四周切緣及基底切緣未見病變累及；免疫組織化學(xué)：腫瘤細胞CK(+)，CK5/6(+)，P53(+)，CD56(+)，Vim(-)，P63(散在+)，P40(散在+)，CEA(散在+)，EMA(部分+)，Ki-67約85%，CK7(散在+)，TTF-1(部分+)，Syn(散在+)，EBER(-)，CD117(灶+)，CgA(-)，NapsinA(-)；分子病理：EBER(-)。病理診斷：(左鼻前庭)結(jié)合免疫組化,符合非小細胞癌伴局灶神經(jīng)內(nèi)分泌分化，考慮大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，肺來源。術(shù)后切口愈合良好出院。2020年1月20日復(fù)查胸部CT:右上肺尖后段不規(guī)則結(jié)節(jié)影較前增大，右側(cè)肋骨骨質(zhì)破壞范圍較前擴大并周圍軟組織腫脹。行肋骨轉(zhuǎn)移瘤、右上肺病灶放射治療，照射劑量6600cGy/30fx，放療期間患者出現(xiàn)右側(cè)肢體無力、頭暈、記憶力減退，3月18日行顱腦CT平掃(圖5)示：左側(cè)枕頂葉見橢圓形囊實性腫塊，截面約4.2 cm×5.4 cm，其內(nèi)見點、片狀鈣化，鄰近左側(cè)腦室受壓、變窄，周圍伴片狀水腫帶；右半卵圓中心見小片狀稍低密度影?？紤]左側(cè)頂枕葉及右側(cè)半卵圓中心多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。遂行腦轉(zhuǎn)移瘤放療(腦轉(zhuǎn)移瘤照射5000cGy/20fx,全腦照射4000cGy/20fx)。2020年4月1日顱腦、胸部、腹部CT掃描示：右上結(jié)節(jié)影較前明顯縮??；雙肺新增多發(fā)高密度小結(jié)節(jié)影。2020年5月出現(xiàn)右側(cè)胸部疼痛加劇、活動后氣喘，再次入住胸心外科，顱腦、胸部、腹部CT檢查示：1)左側(cè)頂枕葉轉(zhuǎn)移瘤較前縮小，右側(cè)半卵圓中心轉(zhuǎn)移瘤較前變化不大；2)右上肺尖后段腫瘤較前增大，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前增多增大； 3)肝內(nèi)及脾臟低密度影，考慮轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)患者仍有陣發(fā)性刺激性咳嗽，右側(cè)胸部持續(xù)性刺痛，鼻腔通氣良好，鼻部腫物無復(fù)發(fā)(圖6)。

圖2 鼻竇軸位CT(2019年12月16日)所見

圖3 術(shù)中所見(2019年12月24日)

圖4 腫瘤組織鏡下所見

圖5 顱腦CT(2020年3月18日)所見

圖6 左側(cè)鼻前庭轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后5個月外觀(2020年5月21日)

討 論

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，也是與癌相關(guān)致死的首要因素。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)估計2018年185個國家新發(fā)肺癌病例210萬(占總病例數(shù)的11.6%)，死亡病例180萬(占總癌癥死亡病例數(shù)的18.4%)[1]。據(jù)我國國家癌癥中心統(tǒng)計分析肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是首位惡性腫瘤死亡原因，2015年發(fā)病例數(shù)約為78.7萬，死亡病例約63.1萬[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占所有肺癌的80%～85%[3]，其病理分型主要有鱗癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌等[4]，約30%的患者就診時已達到局部晚期，失去手術(shù)治療的最佳時機。NSCLC惡性程度高、預(yù)后差，腫瘤的浸潤侵襲、轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因。肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、肝臟、呼吸系統(tǒng)和腎上腺、鎖骨上淋巴結(jié)。

鼻前庭位于鼻腔的最前端，是一個直徑約1.5 cm～2.0 cm的梨形空間，表面有皮膚覆蓋。原發(fā)于鼻前庭的惡性腫瘤并不多見， 1980～2019年國內(nèi)文獻報導(dǎo)的鼻前庭原發(fā)性惡性腫瘤共有37例，病理類型以鱗癌、基底細胞癌居多(分別為13例、12例)，此外腺樣囊性癌4例、惡性黑色素瘤2例，非霍奇金淋巴瘤、乳頭狀瘤癌變、黏液表皮樣癌、原始神經(jīng)外胚層腫瘤各1例，另2例未說明病理類型。而鼻前庭轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤更為罕見，僅有7例，其中男5例，女2例；發(fā)病年齡46～69歲，平均年齡56.6歲。原發(fā)癌中肺鱗癌3例，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌2例(其中男性1例)；腎透明細胞癌、結(jié)腸腺癌各1例。國外作者[5]分析統(tǒng)計了12例肺癌鼻部皮膚轉(zhuǎn)移的病例，轉(zhuǎn)移部位均為外鼻(鼻尖、鼻翼)，初診時易誤為血管瘤、基底細胞癌、酒渣鼻、鼻癤或其它皮膚感染性疾病。甚至有以鼻尖皮膚轉(zhuǎn)移作為肺癌首發(fā)癥狀的報道。肺部皮膚轉(zhuǎn)移的最常見組織病理學(xué)類型是腺癌，其次是鱗癌或小細胞癌，然后是大細胞癌。原發(fā)性肺癌中，位于肺上葉的腫瘤更容易轉(zhuǎn)移至皮膚。肺癌皮膚轉(zhuǎn)移患者通常伴隨著其他部位的轉(zhuǎn)移，例如大腦、肝臟、骨骼和腎上腺。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后的平均生存時間為5個月。在內(nèi)部惡性腫瘤之前發(fā)現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移的患者比沒有轉(zhuǎn)移的患者生存時間差(約3～4個月)。多數(shù)患者在診斷為皮膚轉(zhuǎn)移后3至9個月內(nèi)死亡[5]。

值得注意的是癌癥患者罹患第二原發(fā)癌的風險比一般人群更高。食管、卵巢和頭頸部是第二原發(fā)癌的最常見部位。有鼻前庭和肺部雙重原發(fā)癌的個案報道[6]，因此，癌癥患者應(yīng)接受嚴格檢查，尤其是在診斷出其首個原發(fā)性惡性腫瘤后不久。

惡性腫瘤可通過以下途徑轉(zhuǎn)移到皮膚：直接侵襲、血源性擴散、淋巴擴散或醫(yī)源性植入[7]。肺癌鼻部轉(zhuǎn)移機制尚不明確，椎靜脈叢被假定為癌細胞在頭頸部的血行擴散的可能途徑。椎靜脈叢與硬膜外靜脈、骨盆靜脈、肋間靜脈、腔靜脈和奇靜脈相通。當胸腔內(nèi)壓力大大增加時，腫瘤細胞可通過靜脈叢上行至翼叢、海綿竇，最后到達鼻部[8]。

鼻部皮膚轉(zhuǎn)移癌的治療取決于病變具體部位、大小和原發(fā)腫瘤的性質(zhì)。選擇包括局部擴大切除和放射治療，通常要結(jié)合全身化療。鼻部皮膚轉(zhuǎn)移癌大多對放射線反應(yīng)良好，放療對外觀影響小。但是，由于大多患者在治療后不久就死于多處轉(zhuǎn)移，因此無法進行長期評估。在過去的20年里，對NSCLC的生物學(xué)和治療的認識有了巨大的進步，靶向治療和免疫治療為合理設(shè)計毒性可控的治療方案和提高生存率提供了新的基礎(chǔ)。但是，NSCLC的總體治愈率和生存率仍然很低，尤其是在轉(zhuǎn)移性疾病中[9]。有報導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合植入放射性粒子治療能明顯提高晚期NSCLC的1年和2年生存率[10]，采用系統(tǒng)全身化療、局部放療和靶向治療等手段相互結(jié)合的綜合治療方式，可進一步提高局部控制率、提高生存率[11]。

本例患者以胸腹部疼痛首診，經(jīng)檢查考慮右肺上葉周圍型肺癌伴脾臟、肋骨、胸椎、左側(cè)鼻前庭、左腮腺區(qū)及上頸部淋巴結(jié)、甲狀腺右葉多處轉(zhuǎn)移；另頭部皮膚小結(jié)節(jié)經(jīng)切除病理鏡檢報告為惡性腫瘤，因未作免疫組織化學(xué)檢查未能明確具體病理類型，臨床上仍應(yīng)考慮頭皮轉(zhuǎn)移癌的可能，最終鼻前庭轉(zhuǎn)移灶病理證實為NSCLC來源，病情進展快，3個月后又出現(xiàn)顱腦、肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。治療期間由于鼻部腫瘤進行性增大嚴重影響通氣，患者強烈要求手術(shù)以解決鼻腔通氣功能、對外觀不作要求，故予以擴大切除后直接拉攏縫合，未作鼻唇溝皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，隨訪至今已5個月，局部未復(fù)發(fā)。本病例提醒臨床醫(yī)生對于肺癌患者突然出現(xiàn)鼻部皮膚腫塊時應(yīng)警惕轉(zhuǎn)移癌的可能，對于鼻面部皮膚結(jié)節(jié)者也應(yīng)詳細了解有無惡性腫瘤病史，注意全面檢查，避免與其它更常見的鼻部皮膚病變相混淆，防止漏診、誤診。