蔡靜 張君娜 宋慧琴 張云鶴

肺癌作為癌癥死亡相關的主要原因，在既往的臨床研究中，證實吸煙是導致病發(fā)和疾病進展的重要因素[1-2]。通過長期的健康教育普及，目前我國成年人中吸煙率已顯著下降[3-4]，近年臨床研究也發(fā)現(xiàn)約有38%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者從不吸煙[5]。長期吸煙或暴露在尼古丁環(huán)境中可對肺組織造成不可逆的損傷，這是導致吸煙人群肺癌高發(fā)的首要原因，在排除這一因素后肺癌發(fā)生及其生存的影響因素成為本次研究的焦點。本研究以2012年5月～2014年12月于河南大學第一附屬醫(yī)院收治的267例肺疾病患者為研究對象，旨在探討非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者NSCLC患病風險及生存情況。

資料與方法

一、一般資料

以2012年5月～2014年12月于河南大學第一附屬醫(yī)院收治的267例肺疾病患者作為研究對象，納入標準：(1)年齡>18歲；(2)無吸煙史和長期尼古丁暴露史；(3)依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診斷標準》[6]診斷為慢阻肺，病程≥12個月；(4)定期門診隨訪，有完整的臨床資料；(5)慢阻肺合并NSCLC患者經術后病理學檢驗確診為NSCLC，隨訪周期≥60個月。排除標準：(1)合并有肺氣腫、間質性肺炎等其他慢性肺部疾病者；(2)伴有殘疾、意識障礙或其他惡性腫瘤疾病者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)慢阻肺+NSCLC患者中非原位癌者、已接受相關治療者、失訪者、隨訪過程中接受其他癌癥相關治療者以及非癌性死亡者。

二、方法

1 非吸煙的判斷標準 終身吸煙量<100支則為非吸煙者。

2 觀察指標 (1)臨床資料，包括年齡、性別、Charlson合并癥指數(shù)、近1年慢阻肺加重次數(shù)，慢阻肺+NSCLC患者的病理學檢驗結果、病理分期以及化療情況。(2)肺功能檢測，采用Master-Screen Body體容積描記儀系統(tǒng)(德國耶格公司提供)進行檢測，檢測項目包括1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC比值、肺總量(total lung capacity，TLC)、功能殘氣量(functional residual capacity，F(xiàn)RC)，當FRC>預計值120%則定義為靜態(tài)肺過度通氣。(3)術后隨訪，通過定期門診隨訪和電話隨訪掌握患者的生存情況，以術后出院當日開始至死亡日或最后隨訪日為生存期。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計描述和分析。計量資料，以“均值±標準差”描述，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用二元Logisticl回歸進行多因素分析并建立模型，模型的擬合度情況采用Hosmer&Lemeshow檢驗。采用GraphPad Prism繪制不同變量影響下的生存曲線圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細胞肺癌的單因素分析

慢阻肺組和慢阻肺+NSCLC組患者在性別、年齡、Charlson合并癥指數(shù)、近1年慢阻肺加重情況、靜態(tài)肺過度通氣發(fā)生情況以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指數(shù)水平上差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)見表1。

表1 非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細胞肺癌的單因素分析

二、影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細胞肺癌的二元Logistic回歸分析

將性別、年齡、Charlson合并癥指數(shù)、近1年慢阻肺加重情況、肺過度通氣發(fā)生情況以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指數(shù)納入二元Logistic回歸分析模型，結果顯示男性、高年齡、高Charlson合并癥指數(shù)、肺過度通氣、低FEV1、低FEV1/FVC指數(shù)、高FRC等均為影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細胞肺癌發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細胞肺癌的二元Logistic回歸分析

三、慢阻肺+NSCLC患者生存影響因素分析

62例慢阻肺+NSCLC患者隨訪時間60～90個月，中位生存期為44個月。通過繪制肺過度通氣、性別、術后肺部并發(fā)癥、腺癌、病理分期以及化療對患者生存曲線圖，結果顯示術后發(fā)生肺部并發(fā)癥、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及術后化療是影響慢阻肺+NSCLC患者生存相關的重要因素(P=0.038/0.004/0.003/0.014)(見下圖)。

討 論

本次研究結果顯示，男性、高年齡、高Charlson合并癥指數(shù)、肺過度通氣、低FEV1、低FEV1/FVC指數(shù)、高FRC等均為影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細胞肺癌(NSCLC)發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。其中高年齡、男性以及低FEV1、低FEV1/FVC指數(shù)、高FRC等非功能指標對肺癌發(fā)生的影響與近年國內外的相關研究結果一致[7-9]。研究認為，自然衰老狀態(tài)下機體各項功能呈下降趨勢，F(xiàn)EV1/FVC指數(shù)的降低是肺功能下降的主要表現(xiàn)，這與年齡增長密切相關[10-11]。FRC水平的增高與肺功能水平呈相關性，反映出機體肺泡中氧氣和二氧化碳分壓失衡，也提示胸壁順應性和肺組織彈性之間相對平衡狀態(tài)異常[12]。根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)中對氣流受限嚴重程度的劃分，將FRC>預計值120%定義為靜態(tài)肺過度充氣，在既往的臨床研究中證實，靜態(tài)肺過度充氣是影響慢阻肺嚴重程度的重要指標，作為影響NSCLC的發(fā)生則少有研究涉及。通過Logistic回歸分析筆者發(fā)現(xiàn)，以靜態(tài)肺過度充氣作為自變量對是否發(fā)生NSCLC進行分析后，其結果顯示出高于其他自變量的風險值(OR=2.717)，由此提示相比年齡增長、FEV1水平下降、FEV1/FVC比值下降等更容易導致NSCLC的發(fā)生。而對于這一結果由于臨床研究較少，尚不能確定其在慢阻肺患者中NSCLC發(fā)生的預測價值，但筆者認為該指標與肺癌發(fā)生有理可據(jù)。靜態(tài)肺過度充氣下肺部順應性大大增加，彈性回縮力減少，患者可發(fā)生較為嚴重的呼氣性氣流受限，在此情況下氣道炎癥反應加劇，氣管壁損傷和修復反復出現(xiàn)，進而導致氣道重塑[13-14]。同時，大量的炎癥細胞聚集在氣管黏膜上皮和肺泡中，并釋放出大量損傷肺部組織的炎癥因子，導致內氧化應激反應的增加。相關研究表明，氣道氧化應激可直接影響細胞損傷的修復，若細胞損傷不能得到充分的修復，則可能誘發(fā)腫瘤細胞復制，進而導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展[15-16]。另外，本研究結果中也反映出了男性相較女性更容易發(fā)生NSCLC，既往研究證實男性慢阻肺患者往往吸煙人數(shù)或程度明顯高于女性，因此肺癌患病風險更高[2]，而在非吸煙慢阻肺患者中其發(fā)生機制尚不明確，筆者推測可能與職業(yè)性質、就業(yè)環(huán)境等男性特有職業(yè)相關因素有關。其次Charlson合并癥指數(shù)增加也可增加慢阻肺患者NSCLC的發(fā)病風險，這與既往臨床研究結果較為一致[17-18]。

在進一步慢阻肺+NSCLC患者生存情況分析中，術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及術后化療均顯示與生存期密切相關，而靜態(tài)肺過度充氣雖然與慢阻肺患者NSCLC的發(fā)生具有相關性，但并未表現(xiàn)出對患者術后生存期的影響，從病理機制分析，氣流受限的嚴重程度對疾病的發(fā)展有直接的影響，且上述中也顯示，靜態(tài)肺過度充氣所導致的氧化應激反應也可導致癌癥的進一步發(fā)展。由此筆者推測，其原因可能與慢阻肺+NSCLC患者大多伴有靜態(tài)肺過度充氣，占比達91.94%，與無靜態(tài)肺過度充氣患者比例嚴重失調有關，因此需進一步對FRC≤預計值120%的NSCLC患者做對比分析，以明確該指標在預測術后生存中的價值。