孫宛君 高夢茹 胡代菊 劉梅 韋煒 倪偉建 徐飛 胡曉文

淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis，LAM)是一種好發(fā)于育齡期女性，以肺部彌漫性囊性破壞、氣胸、乳糜性漿膜腔積液、血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)為主要表現(xiàn)的罕見低度惡性腫瘤[1-2]。LAM發(fā)病與TSC l/TSC 2基因突變有關(guān)，TSC基因突變導(dǎo)致西羅莫司靶蛋白(mTOR)通路激活，平滑肌樣細(xì)胞(LAM細(xì)胞)異常增生[3]。由于LAM發(fā)病率低且癥狀缺乏特異性，臨床常發(fā)生漏診誤診。近10年來文獻(xiàn)報道了北京、上海和廣州等地LAM診療中心的臨床特征，而廣大中西部地區(qū)缺乏相關(guān)流行病學(xué)報道，安徽省自從2005年報道以來僅有個案報告[4-5]。為準(zhǔn)確了解安徽省LAM發(fā)病特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生對LAM的認(rèn)識，本研究回顧分析近10年中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)的LAM患者臨床資料。

資料與方法

一、研究對象

本項目已通過安徽省立醫(yī)院倫理批準(zhǔn)并簽署書面知情同意(2018KY05)。收集2009年1月1日至2019年12月31日中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)診斷為LAM的成年病例。LAM診斷入選標(biāo)準(zhǔn)全部按照2017年ATS/JRS(American Thoracic society/Japanese Respiratory Society)制定的標(biāo)準(zhǔn)重新評估[6]:符合LAM臨床表現(xiàn)和特征性胸部高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)改變，且符合下列≥1項：(1)結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)；(2)腎AML；(3)血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子-D(vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D)≥800 ng/L；(4)乳糜性胸腔或腹腔積液；(5)淋巴管肌瘤；(6)漿膜腔積液或淋巴結(jié)細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)LAM細(xì)胞或LAM細(xì)胞簇；(7)組織病理學(xué)證實(shí)為LAM(肺、腹膜后或盆腔腫瘤)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他肺部囊性病變?nèi)绺稍锞C合征(Sjogren′s Syndrome,SS)相關(guān)肺囊性病變、Birt-Hogg-Dubé綜合征(Birt-Hogg-Dubé Syndrome, BHDS)、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Pulmonary Langerhans cell histiocytosis, PLCH)、臨床診斷不明和資料嚴(yán)重缺失不全者。

二、方法

1 臨床資料收集

完整收集門診和住院患者的臨床資料，包括臨床癥狀、影像學(xué)檢查、肺功能等相關(guān)檢查等，將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的LAM患者納入研究，每年至少隨訪1次?？诜髁_莫司治療患者在用藥后1月、3月和6月定期隨訪，部分患者通過電話隨訪。

2 VEGF-D檢測

采集LAM患者外周血標(biāo)本，4℃下3 000 r/min離心10分鐘，分離血清后置于-80 ℃低溫凍存，所有標(biāo)本統(tǒng)一在北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科實(shí)驗室利用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清VEGF-D含量。

3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)N(%)表示。計量資料組間比較采用方差分析，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入22例LAM女性患者，2009年-2014年入組5例，其余17例在2015年-2019年入組(見圖1)。平均發(fā)病年齡(33±9)歲:診斷時平均年齡(37±11)歲，80%患者處于育齡期。20例(91%)患者曾被長期誤診，平均誤診(58±75)月，最長者達(dá)23年。最常見誤診為多發(fā)性肺大泡9例(41%)、腎癌6例(27%)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)6例(23%)。所有患者均符合LAM臨床表現(xiàn)和特征性胸部HRCT改變，最終經(jīng)病理確診患者11例，臨床診斷11例，包括VEGF-D≥800 ng/L 5例，TSC 2例，腎AML 2例，乳糜胸1例和淋巴管肌瘤1例。進(jìn)行VEGF-D測定患者15例，平均值為(3442±2421)ng/L (見表1)。

圖1 近10年本院LAM患者不斷增多

表1 22例安徽省LAM患者臨床資料

二、臨床表現(xiàn)

22例患者臨床表現(xiàn)以呼吸困難17例(77%)最常見，其次是咳嗽10例(45%)、胸痛8例(36%)、咯血6例(27%)和咳痰6例(27%)。近一半患者出現(xiàn)肺外癥狀，包括腹脹7例(32%)、腰背痛5例(23%)和血尿2例(9%)。病程中發(fā)生氣胸9例(41%)，2例患者胸腔積液引流見乳白色液體，完善胸水甘油三脂>1.24 mmol/L，診斷乳糜胸(9%)。

三、影像學(xué)及肺功能檢查

22例患者胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺彌漫性、對稱分布圓形或類圓形薄壁囊腔，形狀大小一致、囊泡間肺組織結(jié)構(gòu)正常(見圖2)。部分合并氣胸(9例，41%)和胸腔積液(6例，27%)。肺外影像學(xué)表現(xiàn)以腎AML(13例，59%)為主。肺功能檢查16例患者中正常者僅3例，其余13例肺功能異常包括通氣功能障礙11例(69%)，彌散功能障礙9例(56%)。另外6例就診時存在氣胸，未進(jìn)行肺功能檢查。

圖2 LAM患者肺部HRCT

四、治療及預(yù)后

確診LAM后，1例經(jīng)中藥治療后病情穩(wěn)定，1例因反復(fù)氣胸導(dǎo)致病情快速進(jìn)展，急診行雙肺移植，術(shù)后仍有活動后胸悶。4例接受吸氧、支氣管擴(kuò)張劑等對癥處理后，病情穩(wěn)定1例，加重1例，失訪2例。西羅莫司治療16例，14例(88%)呼吸困難、活動能力和肺功能等較前好轉(zhuǎn)或達(dá)到穩(wěn)定，其余2例均出現(xiàn)血尿和病情加重。平均西羅莫司血藥濃度為5.75 ng/ml。50%患者口服西羅莫司出現(xiàn)不良反應(yīng)，以口腔潰瘍、高脂血癥和月經(jīng)延長為主，調(diào)整西羅莫司劑量和對癥處理后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良事件。

本研究合并氣胸患者9例，經(jīng)保守治療后6例(67%)反復(fù)發(fā)作，平均復(fù)發(fā)3.7次。4例復(fù)發(fā)性氣胸患者接受胸膜固定術(shù)，其中3例平均隨訪3年未見復(fù)發(fā)。2例乳糜胸經(jīng)胸膜腔閉式引流和西羅莫司治療后緩解。

討 論

本研究分析了安徽省22例LAM患者的臨床特點(diǎn)，包括診斷、誤診情況和治療情況。這是迄今為止國內(nèi)首次內(nèi)地省份LAM研究，也是安徽省最大宗LAM病例報道。本研究顯示十年來安徽省LAM病例逐漸增多，育齡期女性出現(xiàn)呼吸困難、反復(fù)氣胸，甚至肺外癥狀，及時行胸部HRCT和VEGF-D協(xié)助診斷LAM。西羅莫司能有效改善LAM患者病情，并發(fā)氣胸患者盡早行胸膜固定術(shù)。

本研究顯示十年來安徽省LAM病例逐漸增多，一方面由于醫(yī)生診斷意識的提高，另一方面與成立罕見病多學(xué)科團(tuán)隊，協(xié)助診斷LAM有關(guān)。LAM是一種低度惡性、侵襲性、轉(zhuǎn)移性腫瘤，幾乎僅見于女性發(fā)病，腫瘤細(xì)胞沿淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散，可累及肺、腎臟、腹膜后淋巴管等部位。LAM細(xì)胞在肺內(nèi)血管、淋巴管和細(xì)支氣管簇狀增殖，進(jìn)而導(dǎo)致氣道阻塞、血管壁增厚、淋巴管破裂、靜脈阻塞及出血[7]。因此，LAM的肺部常見表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、胸痛、乳糜胸和咯血等癥狀。本研究病例均為女性，平均37歲確診，絕大多數(shù)為絕經(jīng)前，臨床表現(xiàn)以呼吸困難最常見，41%患者合并氣胸，9%患者合并乳糜胸，符合LAM臨床特點(diǎn)，與國內(nèi)外其他研究[8-10]基本相符(見表2)。本研究確診年齡較美國研究更年輕，呼吸困難癥狀比國內(nèi)其他研究少見，可能與近5年LAM診斷意識提高，在部分病例出現(xiàn)呼吸困難前確診有關(guān)。除肺部受累外，LAM患者常伴有一些肺外表現(xiàn)，腎AML是最常見的LAM相關(guān)腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)LAM患者中腎AML發(fā)生率在38%～50%[9,11]，本研究45%患者合并腎AML，出現(xiàn)腹脹、血尿等肺外癥狀，且3例患者僅有肺外癥狀，值得引起重視。LAM患者應(yīng)行腹部CT平掃等影像學(xué)檢查明確是否存在腎AML，同時腎AML患者需完善肺部HRCT進(jìn)行LAM篩查。

表2 國內(nèi)外LAM研究臨床特征比較

LAM肺部病變在胸部HRCT特征性表現(xiàn)為雙肺彌漫性、對稱分布圓形或類圓形薄壁囊腔，形狀大小一致、囊泡間肺組織結(jié)構(gòu)正常，對診斷LAM具有重要意義[12]。肺部囊性病變與II型肺泡上皮細(xì)胞的增殖及囊泡壁彈性蛋白和膠原纖維的破壞有關(guān)[1]，肺部結(jié)構(gòu)的破壞可能系組織金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和彈性蛋白酶等蛋白水解酶在LAM病變中強(qiáng)烈表達(dá)導(dǎo)致[7]。本研究所有患者HRCT均符合此特征性囊性改變，但不同患者囊的數(shù)量不等。本研究中LAM患者誤診率高，誤診診斷以多發(fā)性肺大泡、腎癌和COPD為主，這與臨床醫(yī)生對罕見病LAM的特征性囊性病變和多系統(tǒng)病變認(rèn)識不足有關(guān)。LAM臨床表現(xiàn)以呼吸困難為主，缺乏特異性，易誤診為COPD，但COPD好發(fā)于吸煙的老年人群，且COPD囊泡多位于上葉，無彌漫對稱分布、形狀大小一致等特點(diǎn)。胸部HRCT空間分辨率更高，可清晰顯示LAM囊性病變結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)，對呼吸困難和/或反復(fù)氣胸育齡期女性，甚至肺外癥狀，應(yīng)重視LAM可能，盡早行胸部HRCT尋找特征性囊性病變。同時，LAM需與其他肺部囊性病變相鑒別，包括BHDS和PLCH等[13]，避免過度診斷。大多情況下，提高對胸部HRCT的特點(diǎn)認(rèn)識有助于鑒別：BHDS肺部囊性病變是以胸膜下和縱隔旁分布為主的圓形或橢圓形薄壁囊腔，形狀大小不一，肺尖幾乎不受累；PLCH囊泡形狀奇特，大小不一，雙中上肺為主，囊壁厚度不等，邊界不清，相鄰囊泡可相互融合形成分葉狀囊狀影，不累及肋膈角，囊泡間可見結(jié)節(jié)和磨玻璃影。

盡管HRCT特征性肺囊性病變高度提示LAM，病理活檢仍是診斷LAM的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作有一定風(fēng)險，部分患者不能耐受。研究[14]發(fā)現(xiàn)VEGF-D可作為診斷LAM的血清生物標(biāo)志物。LAM患者VEGF-D水平高于健康人群和其他肺囊性病變，VEGF-D≥800 ng/L診斷LAM敏感度和特異度為73%和100%。VEGF-D可顯著減少有創(chuàng)檢查，對鑒別診斷具有重要意義。本組病例中5例患者依賴VEGF-D≥800 ng/L診斷LAM，避免了穿刺活檢，余VEGF-D≥800 ng/L 8例協(xié)助LAM診斷。

西羅莫司是一種特異性mTOR通路抑制劑，研究證實(shí)西羅莫司可穩(wěn)定肺功能、緩解乳糜胸、縮小腎AML體積和降低血清VEGF-D水平。本研究中西羅莫司治療的絕大部分LAM患者活動能力和肺功能較前改善。大多臨床試驗顯示西羅莫司谷濃度在(5～10)ng/mL治療有效。最新研究結(jié)果[15-16]表明西羅莫司遠(yuǎn)期療效長達(dá)4年，西羅莫司谷濃度低于5 ng/mL可有效穩(wěn)定肺功能和緩解乳糜胸，且副作用更少，低劑量西羅莫司的早期干預(yù)可能是維持肺功能的有效方法。經(jīng)西羅莫司治療后VEGF-D水平降低與肺功能穩(wěn)定和癥狀好轉(zhuǎn)有關(guān)，VEGF-D不僅是LAM診斷標(biāo)志物，也是監(jiān)測和隨訪西羅莫司治療的標(biāo)志物[15]。

LAM氣胸復(fù)發(fā)風(fēng)險高，2017年LAM指南匯總9項研究后發(fā)現(xiàn)氣胸發(fā)生率為57%，約70%患者再次發(fā)作，平均復(fù)發(fā)(3.2～5.0)次[6]。保守治療包括胸腔穿刺和胸導(dǎo)管引流后氣胸復(fù)發(fā)率仍可達(dá)到66%，而胸膜固定術(shù)后復(fù)發(fā)率降為27%[16-18]，本研究中，保守治療的氣胸復(fù)發(fā)率67%與文獻(xiàn)報道基本一致，4例胸膜固定術(shù)的氣胸復(fù)發(fā)率僅為25%，支持2017年LAM治療的推薦建議氣胸應(yīng)盡早選擇胸膜固定術(shù)以減少氣胸復(fù)發(fā)。盡管終末期LAM患者可能考慮肺移植，但本組一例患者曾行胸膜粘連術(shù)并未顯著增加肺移植術(shù)中出血量，文獻(xiàn)顯示也不增加術(shù)后死亡率和住院時間[19]。因此，LAM患者氣胸首次發(fā)作時應(yīng)考慮盡早行胸膜固定術(shù)以減少氣胸復(fù)發(fā)。

本研究具有一定局限性，由于罕見病LAM發(fā)病率低且研究對象來自單中心，病例數(shù)有限，但本研究已納入了安徽省約80%以上LAM患者，期待多中心LAM中國注冊研究提供更大的數(shù)據(jù)。

綜上，近5年本組LAM診斷病例較前顯著增加。育齡期女性出現(xiàn)呼吸困難、反復(fù)氣胸，甚至肺外癥狀，應(yīng)及時行胸部HRCT，尋找特征性囊性病變，完善VEGF-D協(xié)助診斷。西羅莫司能有效改善LAM患者病情。LAM患者并發(fā)氣胸盡早行胸膜固定術(shù)可有效減少復(fù)發(fā)。

致謝：感謝北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科徐凱峰教授的指導(dǎo)，感謝所有LAM病友和家屬的對本項目的支持。