樊燕青，郝 琳，趙志霞，張志聰，彭志鋒，張繼紅，孟 健

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，云南 昆明 650500；2.大同市第二人民醫(yī)院，大同市腫瘤醫(yī)院急診科；3.大同市第二人民醫(yī)院，大同市腫瘤醫(yī)院放射治療科；4.大同大學(xué)）

隨近年來環(huán)境以及人類生活方式的改變，肺癌的發(fā)病率越來越高，相關(guān)臨床研究表明肺癌占惡性腫瘤的11.6%，且死亡率高達(dá)18.4%[1]。根據(jù)疾病的生物學(xué)特征以及臨床治療主要分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），多數(shù)NSCLC發(fā)現(xiàn)時均為晚期，因此疾病的治療仍為世界性難題。鉑類藥物化療是NSCLC治療的一線藥物，但越來越多研究表明其療效欠佳[2]，安羅替尼是多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，2018年5月被批準(zhǔn)用于NSCLC的治療，相關(guān)臨床研究表明該藥物對血管形成的相關(guān)激酶有一定的抑制作用，可有效緩解疾病的進(jìn)展[3，4]。但目前臨床尚缺乏對安羅替尼臨床應(yīng)用療效及安全性的研究，本研究以我院64 例NSCLC 患者為研究對象，旨在探討安羅替尼維持治療在NSCLC 病人中的應(yīng)用效果以及安全性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2016-12～2018-06在我院進(jìn)行治療的非小細(xì)胞肺癌病人64 例為研究對象，隨機(jī)分為對照組32 例和觀察組32 例，病人臨床資料具有可比性（P＞0.05）（見表1）。病人均簽署知情同意書，方案已通過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients

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1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）病人均經(jīng)病理學(xué)結(jié)果診斷為非小細(xì)胞肺癌；（2）病人在參與本次研究之前均采用EP 方案進(jìn)行治療，且未采用其他靶向藥物進(jìn)行治療；（3）病人均根據(jù)KPS 評分表進(jìn)行評分，評定KPS≥60 分；（4）根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American cooperative oncology group，ECOG）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第8 版），分為IIIB 期和IV 期；（5）病人預(yù)期生存時間＞3個月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）肝腎功能不全者；（2）安羅替尼過敏病人；（3）嚴(yán)重精神、血液系統(tǒng)疾病。

1.3 研究方法

病人參與研究前均選擇EP 方案進(jìn)行治療，化療效果根據(jù)RECIST1.1 對病人的治療效果進(jìn)行評價，療效主要分為以下幾個程度：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）。對照組病人在此基礎(chǔ)上不進(jìn)行其他治療方案干預(yù)，定期對疾病進(jìn)行復(fù)查，觀察組病人均采用安羅替尼（正大天晴制藥公司，國藥準(zhǔn)字：H20180004）進(jìn)行治療，劑量為12mg/片，1 次/天，餐后0.5h 口服，病人采用安羅替尼治療2 周后停藥1 周進(jìn)行觀察，治療周期為3 周，采用美國國家癌癥研究所倡建藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)4.0版（NCI CTC AE4.0）對安羅替尼進(jìn)行藥物評價，不良反應(yīng)為3～4 級則停止用藥，若不良反應(yīng)降至2 級則可調(diào)整藥物劑量繼續(xù)使用，若兩周內(nèi)藥物反應(yīng)不耐受則停止用藥[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 兩組病人疾病緩解情況比較[6]由專業(yè)人員對化療效果進(jìn)行評價，根據(jù)RECIST1.1 將化療效果分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）。疾病緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 兩組病人生存期比較總生存期（overall survival，OS）：從隨機(jī)分組開始，至因任何原因引起死亡的時間。無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）：從隨機(jī)分組開始，至腫瘤得到影像學(xué)證實(shí)為進(jìn)展復(fù)發(fā)，或者出現(xiàn)死亡。

1.4.3 病人KPS 評分比較[7]治療前、治療后2 周期、4 周期、6 周期后采用卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）體力評分表評定參與本次研究兩組病人的生活狀態(tài)，具體評分標(biāo)準(zhǔn)如下：病人狀態(tài)正常、無臨床癥狀為100分；身狀態(tài)良好，僅伴隨輕微臨床癥狀但不影響其正常生活為90 分；明顯的臨床體征，但可勉強(qiáng)活動為80 分；不能正常活動但可生活自理為70 分；生活可自理但需幫助為60 分；需治療或照顧為50 分；未病重，符合住院指征，生活不可自理為30 分；病重，住院治療20分；病危10分；死亡0分，其中評定分?jǐn)?shù)越高代表病人的行為狀態(tài)越高。

1.4.4 病人不良反應(yīng)比較由專業(yè)護(hù)理人員記錄參與本次研究過程出現(xiàn)高血壓、出血等不良反應(yīng)的人數(shù)，記錄數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人疾病緩解情況比較

觀察組病人的疾病緩解率為62.5%，顯著高于對照組的46.875%、疾病控制率為96.875%，顯著高于對照組的68.75%（P＜0.05）（見表2）。

表2 患者疾病緩解率、疾病空置率比較（n，%）Tab.2 Comparison of disease relief rate and disease vacancy rate of patients(n,%)

2.2 病人0S、PFS比較

觀察組病人中位生存期、無進(jìn)展生存期與對照組相比均明顯延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 患者OS、PFS比較Tab.3 Comparison of OS and PFS in patients

2.3 病人生活質(zhì)量評分比較

治療前兩組病人的KPS 評分無顯著差異，治療2 周、4 周后病人的KPS 評分無顯著差異（P＞0.05），治療6 周后病人的KPS 評分顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）（見表4）。

表4 患者KPS評分比較Tab.4 Comparison of KPS scores of patients

2.4 病人不良反應(yīng)比較

觀察組病人出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚狀況等不良反應(yīng)的發(fā)生率為65.63%，與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率56.25%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表5）。

表5 患者不良反應(yīng)比較Tab.5 Comparison of adverse reactions of patients

3 討論

非小細(xì)胞肺癌的治療仍然是國際性的難題，目前針對NSCLC 的治療主要包括以下方式：手術(shù)、放療、化療等。其中晚期肺癌病人多選擇藥物化療，但關(guān)于化療藥物毒性以及不良反應(yīng)的報(bào)道越來越多。近年來，隨著晚期肺癌病人的增加以及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，晚期NSCLS 的治療方式也越來越多，因病理學(xué)基因檢測水平的提高，靶向治療應(yīng)用越來越廣泛，是治療晚期NSCLC 的重要措施。EGFR-TKI是目前治療肺癌的熱點(diǎn)，相關(guān)研究表明該靶點(diǎn)可有效作用于腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)而抑制疾病的進(jìn)展[8]。另有相關(guān)研究將EGFR-TKI靶向藥物作用于一線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示該藥物的臨床效果顯著，毒副作用小[9]。安羅替尼是由我國自主研發(fā)的新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷絡(luò)氨酸激酶通路繼而抑制腫瘤細(xì)胞的生長以及增殖，其與其酪氨酸激酶的區(qū)別在于可強(qiáng)效干預(yù)VEGFR、血小板衍生生長因子受體、纖維母細(xì)胞生長因子等多個靶點(diǎn)，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長以及腫瘤血管生長的雙重功效[10，11]。

本次研究結(jié)果顯示對NSCLC 病人應(yīng)用安羅替尼維持治療，病人的疾病緩解率為62.5%顯著高于對照組的46.875%、疾病控制率為96.875%顯著高于對照組的68.75%，藥物治療6 周后，病人的KSP 評分明顯提高。分析認(rèn)為：腫瘤細(xì)胞生長增殖時需要新生血管提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，另外新生血管也在腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及侵襲起到重要作用，而快速生長的腫瘤細(xì)胞會造成缺氧環(huán)境繼而刺激腫瘤細(xì)胞合成分泌多種促血管成長因子，其與受體結(jié)合后會進(jìn)一步激活級聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管生長，促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而加速疾病的進(jìn)展[12]。安羅替尼主要通過作用于VEGFR、FGFR、PDGFR 等靶點(diǎn)，通過多個靶點(diǎn)阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞血管的生成從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，降低細(xì)胞之間的組織間隙，使安羅替尼充分接觸腫瘤細(xì)胞從而更好的發(fā)揮藥物療效。KPS評分主要用于病人生活狀態(tài)的評定，KPS 評分越高代表病人的自身功能越高，表明機(jī)體對化療藥物的耐受性越高，當(dāng)病人評分高于80分則代表患其存活期較長，50～70 分則代表病人的生活處于半自理狀態(tài)，＜50 分則代表病人生活不可以自理，需長期依賴別人幫助，安羅替尼主要通過間歇性給藥，藥物作用濃度低，采用每日頓服的方式，逐步提高病人對藥物的耐受性，從而提高了臨床治療的效果，改善病人的生活質(zhì)量[13]。

本次研究結(jié)果顯示安羅替尼治療病人總生存期以及無進(jìn)展生存期與對照組相比明顯增加，提示采用安羅替尼對非小細(xì)胞肺癌病人進(jìn)行治療，可使病人在總生存期、無進(jìn)展生存期方面獲益。分析認(rèn)為：目前抗血管生成的靶向藥物多以VEGRR 信號通路為主，安羅替尼除抑制VEGRR 通路外，還能同時強(qiáng)烈抑制PDGFR、FGFR通路，全面阻斷腫瘤的血管生成。另c-Kit 所介導(dǎo)信號通路在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)過程中起重要作用，而安羅替尼可通過抑制c-Kit 從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。安羅替尼通過抑制多個血管生成的相關(guān)激酶和腫瘤生長相關(guān)激酶活性從而抑制腫瘤血管新生，并干預(yù)腫瘤細(xì)胞自身的生物學(xué)過程，延長病人的總生存期以及無進(jìn)展生存期，與Han 等人的研究結(jié)果抑制[14]。本次研究結(jié)果顯示病人的不良反應(yīng)無顯著差異，分析認(rèn)為：病人均進(jìn)行4～6 周的一線藥物化療治療，而藥物與腫瘤自身的生長特性密切相關(guān)，以往相關(guān)研究表明安羅替尼臨床使用安全性高，大部分病人藥物耐受性高，不良反應(yīng)小[15]。參與本次研究的相關(guān)研究表明安羅替尼化療的不良反應(yīng)主要包括高血壓，出血，蛋白尿等相關(guān)疾病，針對不良反應(yīng)進(jìn)行化療藥物調(diào)整以及對癥處理，病人的臨床癥狀得到有效緩解。

綜上所述，將安羅替尼維持治療應(yīng)用非小細(xì)胞肺癌病人，可有效延長病人的生存期，提高病人的生存質(zhì)量，對藥物治療所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時予以藥物干預(yù)可及時提高臨床治療的效果，為非小細(xì)胞肺癌的治療提供依據(jù)。