薛建民，楊學(xué)軍

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸腰椎脊柱外科）

通過(guò)在 Pubmed、GeenMedical、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索主題詞及自由詞獲得相關(guān)中、英文文獻(xiàn)432篇；通過(guò)Endnote軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)279篇；納入非重復(fù)性文獻(xiàn)153 篇；瀏覽題目和摘要排除文獻(xiàn)78篇；初步納入相關(guān)文獻(xiàn)75 篇；瀏覽全文后排除文獻(xiàn)49篇；最終納入文獻(xiàn)26篇。

1 骨關(guān)節(jié)退變性疾病

在我國(guó)骨關(guān)節(jié)退變性疾病已成為中老年人群中的多發(fā)病和常見(jiàn)病，每年大約有2%的成年患者因該類(lèi)型疾病和與之密切相關(guān)的疼痛導(dǎo)致殘疾[1]。目前，全球約有6.3 億人患有椎間盤(pán)退變[2]等骨關(guān)節(jié)退變性疾病。隨著患者年齡的增加，人們生活方式的改變，生活環(huán)境的改變，我國(guó)的骨關(guān)節(jié)退變性疾病發(fā)病率逐年上升[3]。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本超過(guò)1000 億美元是由腰椎間盤(pán)突出癥等骨關(guān)節(jié)退變性病變?cè)斐傻腫4]。椎間盤(pán)退變可引起頸椎病、腰椎間盤(pán)突出、腰椎滑脫、腰椎管狹窄等，嚴(yán)重影響[5]患者的生活質(zhì)量。下腰痛和下肢感覺(jué)及活動(dòng)異常通常是脊柱退行性病變的典型癥狀，根據(jù)全球疾病報(bào)道顯示，在世界范圍內(nèi)脊柱退行性病變是導(dǎo)致殘疾最常見(jiàn)原因之一，7.3%全球人口因這類(lèi)疾病出現(xiàn)腰部與下肢活動(dòng)受限[6]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖圖1.文獻(xiàn)檢索流程圖Fig.1 Document retrieval flow chart

根據(jù)目前醫(yī)療現(xiàn)狀，西醫(yī)治療方式多采用保守或手術(shù)治療，但其結(jié)果僅能夠緩解癥狀嚴(yán)重程度，治療后復(fù)發(fā)情況很常見(jiàn)。是否可以運(yùn)用傳統(tǒng)的中、蒙、藏藥等復(fù)方制劑來(lái)延緩并治療椎間盤(pán)退變等骨關(guān)節(jié)退變性疾病，給我們提供了一個(gè)新的思路。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)大的生物預(yù)測(cè)、分析能力已經(jīng)在中、蒙、藏藥等眾多的復(fù)方制劑治療骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中得以驗(yàn)證，通過(guò)建立疾病與中、蒙、藏等復(fù)方制劑的相互聯(lián)系，可以系統(tǒng)、深入地說(shuō)明復(fù)方制劑的藥理學(xué)機(jī)制，為臨床用藥提供指導(dǎo)依據(jù)。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念及應(yīng)用

2.1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是以網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、藥理學(xué)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科為基礎(chǔ)的通過(guò)搭建和預(yù)測(cè)分析生物網(wǎng)絡(luò)來(lái)研究疾病發(fā)病機(jī)制的一門(mén)新興學(xué)科[7]。由英國(guó)鄧迪大學(xué)的藥理學(xué)家霍普金斯于2007 年首次提出。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的目的是了解正?；虍惓５募?xì)胞生化功能及生物和藥物之間的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)相互作用。通過(guò)在生物網(wǎng)絡(luò)中尋找藥物靶點(diǎn)，提高藥物療效[7]，深層次挖掘藥物作用的可能藥理機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的范圍包括但不限于：（1）網(wǎng)絡(luò)建設(shè)與交互預(yù)測(cè)；（2）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的動(dòng)力學(xué)、優(yōu)化與控制；（3）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，包括拓?fù)浞治?、網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性分析等；（4）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論、算法、模型和軟件；（5）影響藥物代謝的因素；（6）各種藥理網(wǎng)絡(luò)和相互作用；（7）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)大數(shù)據(jù)分析等；（8）用于搜索靶點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)藥物（包括藥用植物等）的網(wǎng)絡(luò)方法[8]。從多個(gè)角度將藥物成分與疾病靶點(diǎn)相結(jié)合，更加系統(tǒng)全面地揭示了藥物與疾病之間的相互作用，為新藥物的研發(fā)指明了道路。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在玄胡索散（XuanHuSuo XHSP）治療骨性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

玄胡索散是我國(guó)傳統(tǒng)的中藥方劑，廣泛應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎的治療，唐[9]等人發(fā)現(xiàn)相比于非甾體類(lèi)抗炎藥的胃腸道副作用，傳統(tǒng)中藥XHSP 在治療骨性關(guān)節(jié)炎中取得良好成效且副作用較小，但是玄胡索散的藥理機(jī)制尚未完全闡明。遂利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，根據(jù)玄胡索散中發(fā)現(xiàn)的四種化合物靶標(biāo)、骨性關(guān)節(jié)炎靶標(biāo)之間的關(guān)系，建立了玄胡索散的藥理網(wǎng)絡(luò)。并且通過(guò)一系列的通路富集分析顯示，骨性關(guān)節(jié)炎是由炎癥的調(diào)控，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），一氧化氮（nitric oxide，NO）生物合成等生物調(diào)控過(guò)程共同參與。唐[9]等人通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法揭示了玄胡索散中發(fā)現(xiàn)的四種中藥成分、相應(yīng)的復(fù)合靶點(diǎn)與骨性關(guān)節(jié)炎通路系統(tǒng)之間的聯(lián)系，拓展了玄胡索散的臨床應(yīng)用，更進(jìn)一步明確了玄胡索散治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)機(jī)制。

2.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

近年來(lái)越來(lái)越多的研究報(bào)道中藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成效頗豐，相比于西藥較大的毒副作用，我國(guó)傳統(tǒng)中藥青藤堿以更小的毒副作用以及顯著的療效越來(lái)越受到人們的重視。但是關(guān)于青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的具體藥理學(xué)機(jī)制還有待明確。如何將中藥青藤堿與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)系起來(lái)并對(duì)中藥中的具體成分進(jìn)一步解釋?zhuān)@是研究其藥理機(jī)制時(shí)需要解決的主要難題。郭[10]等人通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法更深入的研究了青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)機(jī)制。運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法確認(rèn)16 個(gè)可能的靶點(diǎn)并進(jìn)行了通路富集分析并驗(yàn)證。根據(jù)通路富集分析結(jié)果，揭示了青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)通過(guò)抑制血管生成、滑膜增生和骨破壞來(lái)改善類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。進(jìn)一步明確了青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥理學(xué)機(jī)制，對(duì)青藤堿在臨床上治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎提供了更有力的理論依據(jù)。

2.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在淫羊藿-白芍治療腰椎間盤(pán)突出癥中的應(yīng)用

中醫(yī)認(rèn)為腰椎間盤(pán)突出癥是“腰腿痛”“痹癥”等范疇，病因是跌仆閃挫，氣血瘀滯，或腎精虛損，筋骨失養(yǎng)，或寒濕內(nèi)浸，阻遏經(jīng)脈等[11]?！耙蜣?白芍”為臨床治療腰椎間盤(pán)突出癥的常用配方中藥，運(yùn)用“淫羊藿-白芍”治療腰椎間盤(pán)突出癥的臨床試驗(yàn)研究表明，其在改善老年患者疼痛、癥狀、體征等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，臨床療效確切，但是具體的藥理學(xué)機(jī)制有待明確。孫[12]等人應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)IL-6，TNF，AKT1，MAPK1，VEGFA 及其介導(dǎo)的IL-17、TNF 信號(hào)通路等可能是“淫羊藿-白芍”治療腰椎間盤(pán)突出癥的核心靶點(diǎn)。

最終得出“淫羊藿-白芍”復(fù)方制劑對(duì)治療腰椎間盤(pán)突出癥具有多途徑、多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿-白芍治療腰椎間盤(pán)突出癥可能是通過(guò)影響炎癥、免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮治療作用，進(jìn)一步明確了淫羊藿-白芍治療腰椎間盤(pán)突出癥的藥理學(xué)機(jī)制。

諸如此類(lèi)的研究數(shù)不勝數(shù)，這些研究均證明了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一方法的可行性巨大，優(yōu)勢(shì)明顯。在一篇關(guān)于杜仲-續(xù)斷藥對(duì)治療腰椎間盤(pán)突出癥的作用機(jī)制的研究報(bào)道中，李[13]等人通過(guò)運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)杜仲-續(xù)斷藥對(duì)中的β-谷甾醇、槲皮素和山奈酚等有效成分可能通過(guò)IL-6、IL-1B、TNF、MMP3、PTGS2 等靶點(diǎn)作用于 HIF-1 信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等信號(hào)通路來(lái)治療腰椎間盤(pán)突出癥；梁[14]等人運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法多個(gè)角度闡明腎著湯治療腰椎間盤(pán)突出癥是通過(guò)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、FOS、CASP3、EGFR、MAPK8 等靶點(diǎn)作用于細(xì)胞凋亡、MAPK 信號(hào)通路、p53 信號(hào)通路、NF-κB 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路等通路來(lái)發(fā)揮作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)利用多層次網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建藥物與疾病間的聯(lián)系，從整體角度分析藥物的藥理機(jī)制，這種整體性、系統(tǒng)性、多樣性的特點(diǎn)在用于分析和研究藥物可能作用靶點(diǎn)時(shí)，體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)，更好的分析了中、蒙、藏藥物在治療疾病的具體藥理學(xué)機(jī)制及作用通路。

作為少數(shù)民族地區(qū)，在治療骨關(guān)節(jié)退變性病變時(shí)，有其獨(dú)特的療法，其中蒙藥在治療這些疾病時(shí)發(fā)揮了不可替代的作用。在漫長(zhǎng)的歷史歲月中，形成了獨(dú)有的治病理念和傳統(tǒng)醫(yī)藥文化，在保護(hù)人民健康方面發(fā)揮了巨大的作用[15]。蒙藥那如三味丸出自蒙醫(yī)經(jīng)典著作《至高要方》，是臨床蒙醫(yī)藥治療腰椎間盤(pán)突出癥的常用藥物，其主要由草烏、蓽茇及訶子組成[16]，具有止痛、消腫、殺粘等功效[17]。其中，草烏為毛茛科植物北烏頭的干燥塊根，具有治療關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)心和止痛等功效[18]。訶子為使君子科植物訶子的成熟果實(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，訶子可用于治療哮喘、炎癥、神經(jīng)紊亂和傷口感染等疾病[19]。蓽茇為胡椒科胡椒屬，蓽茇應(yīng)用比較廣泛，除了調(diào)理胃火，祛“巴達(dá)干、赫依”以外，還有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、祛痰平喘的功效[20]。相關(guān)研究表明，以草烏和訶子為主要成份的蒙藥扎沖十三味丸在臨床用來(lái)治療風(fēng)濕性疾病時(shí)作用顯著。黃[21]等人運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法證實(shí)了扎沖十三味丸通過(guò)TNF、破骨細(xì)胞分化等信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)和機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程產(chǎn)生影響而發(fā)揮治療風(fēng)濕炎癥性疾病。藏藥五味麝香丸在臨床上被用來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，其配方中的訶子成分在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)成效顯著。文[22]等人運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法證實(shí)了五味麝香丸通過(guò)、自殺相關(guān)因子（FAS）、白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素10（IL10）、自殺相關(guān)因子配體超家族成員6（FASLG）、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2（PTGS2）、IL1B等核心靶點(diǎn)來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，為臨床提供了更為深刻的理論基礎(chǔ)。

大量研究報(bào)道蒙藥那如三味丸在治療腰椎間盤(pán)突出癥[23]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[24]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[25]、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等疾病中取得良好效果。但是蒙藥那如三味丸在治療這些疾病的具體機(jī)制尚不清楚。目前，關(guān)于那如三味丸的化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究不斷出現(xiàn)，但對(duì)那如三味丸發(fā)揮作用的具體成分、作用靶點(diǎn)、途徑與骨關(guān)節(jié)退變性疾病的關(guān)系尚缺乏全面系統(tǒng)的分析。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以初步篩選納入三味丸的作用靶點(diǎn)，進(jìn)一步探究其藥理機(jī)制。

3 問(wèn)題與展望

上述網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用，全面展示了其在探究藥物作用機(jī)制中的應(yīng)用。我們都知道，作為一種復(fù)方制劑，更多的是藥物之間相互起作用，但醫(yī)師在臨床使用復(fù)方制劑時(shí)，往往只能通過(guò)藥性綜合配伍進(jìn)行治療，但這種方式缺乏客觀性與科學(xué)性，醫(yī)師個(gè)人因素影響較大，沒(méi)有將藥物中的具體成分與疾病相互聯(lián)系，更沒(méi)有深入的將藥物中的具體成分與疾病中的基因與蛋白相互聯(lián)系，缺乏科學(xué)依據(jù)。所以到底是藥物中的哪些成分、通過(guò)什么樣的通路來(lái)治療疾病，亟待解決的問(wèn)題。

大量的實(shí)驗(yàn)表明網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在研究藥物藥理機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。傳統(tǒng)的一個(gè)基因，一種藥物，一種疾病的范式，限制了新藥的開(kāi)發(fā)思路。然而，許多藥物是通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)而不是單一靶點(diǎn)發(fā)揮作用的[7]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用在新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域?yàn)槲覀兲峁┝诵碌乃悸?。但是?duì)于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)的藥物靶點(diǎn)與疾病是否能?chē)?yán)絲合縫的一一對(duì)應(yīng)，以及對(duì)于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)出的相互重合的基因及蛋白質(zhì)精準(zhǔn)度還有待確定，這需要更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證，從而進(jìn)一步驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一門(mén)新興學(xué)科的科學(xué)性與實(shí)用性。