王 曉，胡 曉，劉海燕，黃清玲，柴 學(xué)，李宗鴻，胡 君，肖朝勇*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，2.精神科，江蘇 南京 210029)

圖1 DD患者，女，37歲，海馬區(qū)MRS圖 A.軸位定位圖； B.MRS結(jié)果

抑郁癥(depressive disorder, DD)為慢性反復(fù)發(fā)作性情感性精神障礙，主要表現(xiàn)為顯著而持久的心境低落，常伴焦慮、睡眠障礙等癥狀。目前主要依靠臨床癥狀對DD進(jìn)行診斷、復(fù)診和觀察療效，缺乏客觀依據(jù)[1]。近年來神經(jīng)影像學(xué)新技術(shù)的發(fā)展及臨床應(yīng)用為探討DD患者腦細(xì)微結(jié)構(gòu)及生化改變提供了技術(shù)條件。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)主要利用MR現(xiàn)象和化學(xué)位移作用來測定一系列特定原子核及其化合物的MR信號頻率，從而直接檢測腦細(xì)胞代謝和生物能量變化，是無創(chuàng)檢測活體器官組織代謝產(chǎn)物濃度、反映其生理及病理變化特點(diǎn)的定量分析方法[2]。本研究采用1H-MRS檢測雙側(cè)海馬代謝物，應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評價雙側(cè)海馬代謝物對DD的診斷價值，以期為臨床診斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月—2014年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院抑郁專病門診首次發(fā)病未經(jīng)治療的44例DD患者(DD組)，均符合中國精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)-3(Chinese classification and diagnostic criteria of mental disorders-3, CCMD-3)抑郁發(fā)作和精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊-Ⅳ(diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ, DSM-Ⅳ)抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，右利手。排除有神經(jīng)系統(tǒng)和其他精神障礙性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、藥物和/或酒精依賴及MR檢查禁忌者。選取年齡、性別、教育程度與DD組相匹配的20名健康人(對照組)，右利手，排除有精神疾病史或一級親屬中有嚴(yán)重精神疾病史者。檢查前全部受試者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

DD組44例，男23例，女21例，年齡19～45歲，平均(31.6±9.1)歲，平均受教育年限(15.95±4.30)年，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)平均評分(24.77±5.83)分。對照組20名，男11名，女9名，年齡21～50歲，平均(37.0±9.2)歲，平均受教育年限(15.00±2.83)年，HAMD平均評分(2.50±0.71)分。2組受試者年齡、性別、教育程度均匹配(P均>0.05)。

1.2 儀器與方法 檢查前囑受試者靜坐30 min，并向其說明檢查過程，以使之在檢查過程中情緒平穩(wěn)、高度配合。采用Siemens Verio 3.0 T超導(dǎo)型MR儀，采集三維梯度回波序列圖像，用于定位解剖結(jié)構(gòu)及排除嚴(yán)重器質(zhì)性病變，TR 2 530 ms，TE 3.34 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×192，層厚1.33 mm，共128層，掃描時間8 min 7s。1H-MRS：采用多體素3D-化學(xué)位移成像(chemical shift imaging, CSI)序列，以矢狀位3D T1WI重建軸位(平行于海馬長軸)、冠狀位圖像作為定位圖像，以海馬區(qū)為ROI，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，感興趣容積(volume of interest， VOI)100 mm×60 mm，體素10 mm×10 mm×15 mm，TR 1 700 ms，TE 135 ms，層厚15 mm，F(xiàn)A 90°，帶寬1 200 Hz，體素內(nèi)勻場、水抑制均由掃描程序自動完成。結(jié)束掃描后使用隨機(jī)LEONARDO程序進(jìn)行基線和相位校正。測量N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、膽堿(choline, Cho)、肌酸(creatine, Cr)及肌醇(myoinositol, MI)波峰下面積，并計算NAA/Cr、Cho/Cr及MI/Cr(圖1)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；針對P<0.1的指標(biāo)行ROC曲線分析，以最大化約登指數(shù)作為診斷閾值，計算ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)、敏感度和特異度。對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)行多元Logistic回歸分析，建立預(yù)測模型，并對預(yù)測模型進(jìn)行ROC曲線分析。采用Bootstrap采樣法進(jìn)行交叉驗(yàn)證。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 右側(cè)海馬代謝指標(biāo)及預(yù)測模型ROC曲線 A.代謝指標(biāo)； B.預(yù)測模型

2 結(jié)果

DD組右側(cè)海馬Cho(Cho-R)、Cho/Cr(Cho/Cr-R)、NAA/Cr(NAA/Cr-R)值均較對照組下降(P均<0.05)，其余指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。P<0.1的指標(biāo)包括NAA-R、Cho、Cho/Cr、NAA/Cr，以之模型構(gòu)建，并以AIC(Akaike information criterion)作為參考標(biāo)準(zhǔn)。最終剔除了Cho-R,保留NAA-R、NAA/Cr-R、Cho/Cr-R特征,經(jīng)Logistic回歸分析得到預(yù)測模型的回歸方程：Logit(P)=-9.84+0.56×(NAA-R)-4.18×(NAA/Cr-R)+6.65×(Cho/Cr-R)，其中P為預(yù)測模型對DD的預(yù)測概率；ROC曲線分析結(jié)果顯示AUC為0.83，最佳診斷閾值為-0.66，敏感度及陰性預(yù)測值均較NAA-R、Cho-R、Cho/Cr-R及NAA/Cr-R有所提高。見表2、圖2。

對海馬NAA-R、Cho-R、Cho/Cr-R及NAA/Cr-R行交叉驗(yàn)證分析，結(jié)果顯示各指標(biāo)鑒別DD效能良好。

3 討論

DD是情感性精神障礙的主要類型，目前普遍認(rèn)為DD患者腦組織器質(zhì)性改變主要位于邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic, LCSPT)神經(jīng)環(huán)路[3-4]。邊緣系統(tǒng)中，海馬發(fā)出的神經(jīng)纖維可投射到額葉皮質(zhì)、杏仁核等與情感有關(guān)腦區(qū)，是人類學(xué)習(xí)、記憶及情感等高級功能關(guān)鍵腦區(qū)，既往DD研究[5-7]涉及較多，本研究也主要針對海馬代謝變化進(jìn)行探討。

NAA主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元密度及活力的標(biāo)志物，NAA降低反映神經(jīng)元及髓鞘減少和脫失及功能異常。既往研究[8-9]顯示，DD患者存在海馬區(qū)NAA降低，意味著該處神經(jīng)元缺失和功能受損。動物模型研究[10]發(fā)現(xiàn)DD海馬神經(jīng)元再生減少、凋亡增多，用射線等特定照射或轉(zhuǎn)基因方法消除大鼠海馬神經(jīng)元再生能力，可干擾抗抑郁藥物治療效果，提示海馬區(qū)神經(jīng)元減少或增多可能是DD發(fā)生和恢復(fù)的關(guān)鍵因素。本研究發(fā)現(xiàn)DD組右側(cè)海馬區(qū)NAA較對照組降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而右側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr顯著低于對照組。本組DD患者均為右利手，NAA變化主要集中在右側(cè)，而非優(yōu)勢半球包括海馬更多參與非語言功能的高級智能活動，可與XI等[10]的結(jié)果相互印證。DD患者單側(cè)海馬NAA降低[11-13]、雙側(cè)降低[14]或無變化[15]可能與病程及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Cho反映總膽堿含量，膽堿是乙酰膽堿和磷脂酰膽堿的前體，前者為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，影響記憶、認(rèn)知和精神狀態(tài)，后者參與細(xì)胞膜構(gòu)成，與細(xì)胞膜磷脂代謝和髄鞘形成有關(guān)，且在神經(jīng)修復(fù)過程中參與膠質(zhì)細(xì)胞增生以及維持神經(jīng)元的完整性。本組海馬區(qū)Cho-R及Cho/Cr-R顯著降低。既往研究認(rèn)為DD可伴隨海馬區(qū)Cho改變，表現(xiàn)為Cho升高[16-17]、無變化[18-19]及降低[20]。動物實(shí)驗(yàn)[21]研究結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)抑郁4周后方見Cho升高，而早期可出現(xiàn)Cho下降。MILNE等[22]認(rèn)為首發(fā)DD患者Cho水平可無變化，而反復(fù)發(fā)作DD患者Cho水平升高，提示Cho改變可能與病程相關(guān)。本研究Cho及Cho/Cr下降可能提示DD處于早期階段。DD早期神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，而膠質(zhì)細(xì)胞未開始增生，故Cho未見升高、甚至可能下降，與DD早期神經(jīng)細(xì)胞膜功能紊亂及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)受損相關(guān)[13]。

表1 2組1H-MRS各代謝指標(biāo)比較

表2 右側(cè)海馬1H-MRS相關(guān)代謝指標(biāo)診斷分析

本研究Cho-R、NAA/Cr-R、Cho/Cr-R及預(yù)測模型的AUC均大于0.7，提示其用于診斷DD具有一定準(zhǔn)確性；而Cho-R及NAA/Cr-R的診斷特異度達(dá)100%，具有良好的陽性預(yù)測價值，而預(yù)測模型的敏感度較單指標(biāo)診斷有所提高，且總體準(zhǔn)確率明顯提高。對NAA-R、Cho-R、NAA/Cr-R、Cho/Cr-R進(jìn)一步交叉驗(yàn)證試驗(yàn)，測試組敏感度、特異度及準(zhǔn)確率均較高，提示聯(lián)合診斷有助于診斷及鑒別首發(fā)DD。本研究確定了最佳診斷截斷值，為診斷DD提供量化參考，也為將MRS用于臨床診斷DD提供了依據(jù)。但本研究樣本數(shù)少，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，有待累積病例數(shù)進(jìn)一步深入觀察。

綜上所述，MRS能顯示首發(fā)DD患者海馬區(qū)代謝改變，可輔助診斷首發(fā)DD；海馬區(qū)Cho及Cho/Cr下降可能是早期DD的標(biāo)志。Cho-R、NAA/Cr-R、Cho/Cr-R對診斷及鑒別DD具有重要價值，可作為診斷首發(fā)DD的指標(biāo)。