中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院人體組織與器官退行性研究中心管敏團隊在非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎疾病發(fā)生的機理取得進展。相應(yīng)成果“Dysfunction of estrogenrelated receptor alpha-dependent hepatic VLDL secretion contributes to sex disparity in NAFLD/NASH development(ERRα 調(diào)控的 VLDL 分泌紊亂是 NAFLD/NASH 發(fā)生性別差異的關(guān)鍵因素)”于 2020 年 8 月 29 日發(fā)表在 Theranostics 上。 經(jīng)濟水平的提高和生活方式的改變導(dǎo)致非酒精性脂肪肝病(NAFLD)日趨嚴重，已成為第一大慢性肝病。NAFLD 進一步加重可發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅人們的健康。NAFLD 的患病率和嚴重程度在不同生理病理條件下也存在性別差異，如男性比絕經(jīng)期前的女性易發(fā)生 NAFLD。臨床數(shù)據(jù)顯示，抗雌激素藥物治療的乳腺癌患者更容易罹患 NAFLD/NASH。這些提示性激素調(diào)控的脂代謝是 NAFLD 患病率發(fā)生性別差異的重要因素。目前國際上尚無有效的治療藥物，闡明 NAFLD/NASH 發(fā)生和發(fā)展的分子機制成為亟待解決的問題。

該研究構(gòu)建肝臟條件性基因敲除小鼠和高糖高膽固醇飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂模型，卵巢切除、乳腺癌藥物他莫昔芬處理的雌鼠模型等揭示雌激素相關(guān)受體 α(ERRα)的生理功能和臨床意義。通過雙熒光報告系統(tǒng)、染色質(zhì)免疫共沉淀實驗探索 ERRα 調(diào)控極低密度脂蛋白(VLDL)包裝和分泌的分子機制。

研究團隊發(fā)現(xiàn) ERRα 是調(diào)控肝臟 VLDL 顆粒包裝和分泌基因 Pla2g12b/Mttp/Apob 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并介導(dǎo)了性別差異性的肝臟脂質(zhì)輸出。該研究明確肝臟 ERRα 缺失可引起 VLDL 分泌紊亂、導(dǎo)致 NAFLD/NASH 發(fā)生，并具有顯著的性別差異，揭示 ERRα 是雌激素缺乏以及抗雌激素藥物他莫昔芬引起 NAFLD 的關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因。

該研究闡明了關(guān)鍵信號通路 Estrogen/ERα/ERRα 調(diào)控下游靶基因 Pla2g12b/Mttp/Apob 的分子新機制，揭示了 NAFLD/NASH 疾病發(fā)生的新機理，為 NAFLD/NASH 的臨床診斷和防治提供了重要的理論支持。

ERRα 介導(dǎo)肝臟極低密度脂蛋白分泌的穩(wěn)態(tài)失衡是 NAFLD/NASH 疾病發(fā)生性別差異的關(guān)鍵因素[1][1] Yang M, Liu QL, Huang TL, et al. Dysfunction of ERRα-dependent hepatic VLDL secretion contributes to sex disparity in NAFLD/NASH development [J]. Theranostics, 2020, 10(24): 10874-10891.