何海艷，吳丹丹，朱曼旎，馬 航，呂學(xué)東

南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇南通 226001

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其特征是持續(xù)性氣流受限，病因與氣道及肺部對有害氣體和顆粒產(chǎn)生的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。除了肺功能異常外，COPD還可累及多種肺外器官和組織[1]。糖尿病是COPD最常見的合并癥，和COPD的不良預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與未合并糖尿病的COPD患者相比，合并糖尿病的患者2年死亡風(fēng)險明顯升高[2]。本研究通過觀察COPD合并2型糖尿病(T2DM)患者的臨床特征、肺功能，以及血清、呼出氣冷凝液(EBC)中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平變化，探討炎性反應(yīng)在COPD合并T2DM患者中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年3月在本院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診就診的穩(wěn)定期COPD患者64例為研究對象。按照是否合并T2DM分為COPD合并T2DM組和單純COPD組。COPD合并T2DM組33例，其中男18例，女15例；平均年齡(69.0±6.3)歲；病程(16.3±5.5)年。單純COPD組31例，其中男17例，女14例；平均年齡(69.6±5.1)歲；病程(15.1±5.8)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD與T2DM均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期使用過糖皮質(zhì)激素或抗菌藥物；合并其他肺部疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病等。兩組年齡、性別、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2方法

1.2.1肺功能及血氣分析指標(biāo)檢測 采用肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)。抽取橈動脈血3 mL，用血氣分析儀檢測動脈血氧分壓(PaO2)和動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)水平。

1.2.2心臟彩超檢查 采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測三尖瓣最大返流速度(V)，根據(jù)簡化伯努利公式計算肺動脈收縮壓(PASP)=4V2+右心房壓。右心房增大時PASP=4V2+10，右心房無增大時PASP=4V2+5，PASP>40 mm Hg認(rèn)為存在肺動脈高壓。

1.2.3血清及EBC的收集及保存 采用德國JAEGER公司生產(chǎn)的EBC收集器收集EBC。首先安裝好收集管，將收集器預(yù)冷20 min，收集前讓受試者漱口,清潔口腔，常規(guī)帶鼻夾，通過咬口器平靜呼吸20 min。將收集的呼出氣冷凝物融化后移至 Ep管內(nèi)，置人-70 ℃冰箱保存待測。抽取空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置 1 h后2 000 r/min離心15 min，吸取血清于Ep管中，-70 ℃冰箱保存待測。

1.2.4炎癥因子檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清及EBC中的hs-CRP及IL-6水平。hs-CRP試劑盒購自森貝伽生物科技有限公司，IL-6試劑盒購自上海恪敏生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1兩組COPD病情比較 單純COPD組合并肺動脈高壓、1年內(nèi)急性加重的人數(shù)比例低于COPD合并T2DM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組COPD病情比較[n(%)]

2.2兩組肺功能及血氣分析指標(biāo)比較 與單純COPD組比較，COPD合并T2DM組FEV1、FVC水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組PaO2、PaCO2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能及血氣分析指標(biāo)比較

2.3兩組血清及EBC中炎癥因子水平比較 與單純COPD組比較，COPD合并T2DM組血清及EBC中hs-CRP、IL-6水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清及EBC中炎癥因子水平比較

3 討 論

COPD最常見的危險因素是吸煙，其他危險因素包括遺傳因素、空氣污染、粉塵暴露及反復(fù)下呼吸道感染等。近年來研究表明，糖尿病也是引起COPD的危險因素[3]。肺部有豐富的肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)，容易成為糖尿病微血管病變的累及部位。此外，COPD患者由于長期使用糖皮質(zhì)激素及活動量下降，易導(dǎo)致肥胖，這些因素使得COPD患者易合并代謝綜合征和糖尿病。糖尿病作為COPD的合并癥與患者的疾病進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)，其可對肺部結(jié)構(gòu)、炎性反應(yīng)及細(xì)菌防御等方面產(chǎn)生影響。據(jù)報道，COPD合并糖尿病患者的病死率明顯高于未合并糖尿病患者，在調(diào)整年齡、性別、GOLD分級、合并癥等因素后，COPD合并糖尿病患者的2年病死率是非糖尿病COPD患者的1.62倍[4]。

COPD合并糖尿病的機制目前尚不明確，但炎性反應(yīng)在COPD和糖尿病的發(fā)生中均起重要作用。RONA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，COPD和T2DM之間有著相同的炎癥機制，二者的炎性反應(yīng)均是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的。IL-6是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，參與COPD患者的全身炎性反應(yīng)。CRP為急性時相反應(yīng)蛋白，是全身炎性反應(yīng)的主要標(biāo)志物。研究表明，在COPD患者外周血中CRP、IL-6水平明顯升高，同時CRP、IL-6也被認(rèn)為是胰島素抵抗和T2DM發(fā)生的預(yù)測因子[6-7]。在本研究中，COPD合并T2DM組血清CRP及IL-6水平明顯高于單純COPD組，提示炎癥因子水平升高在COPD合并T2DM的發(fā)病機制中起重要作用。除了全身系統(tǒng)炎癥外，COPD的主要發(fā)病機制還包括氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥。EBC是一種不干擾呼吸道生理或病理過程的用于檢測呼吸道生化成分的新型標(biāo)本類型。EBC中的相關(guān)指標(biāo)檢測是近年來出現(xiàn)的評價氣道炎癥、氧化應(yīng)激和進(jìn)行病理、生理診斷的先進(jìn)手段。對EBC中炎癥因子的檢測可反映呼吸道局部的炎癥狀態(tài)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并T2DM組EBC中CRP及IL-6水平明顯高于單純COPD組，提示COPD合并T2DM時不但系統(tǒng)性炎性反應(yīng)增強，呼吸道局部的炎性反應(yīng)也明顯增強，這與PEKALA等[9]的研究結(jié)果類似。

肺功能是判斷COPD患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。糖尿病是一種慢性代謝性疾病，可引起多個靶器官損害，如糖尿病神經(jīng)病變、腎臟病變、心血管病變和視網(wǎng)膜病變等，而這些靶器官損害的基本病理改變是微血管病變。肺也是一個微血管非常豐富的器官，因此也易受糖尿病的影響。研究表明，COPD合并T2DM與和肺功能下降有顯著相關(guān)性[10]。LANGE等[11]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和FVC的快速下降有關(guān),這提示糖尿病患者可能存在限制性通氣功能障礙。KAPOOR等[12]研究顯示，T2DM患者FEV1、FEV1/FVC、FVC水平均較健康人群明顯下降，進(jìn)一步表明T2DM患者還存在阻塞性通氣功能障礙。本研究中，與單純COPD組相比，COPD合并T2DM組FEV1及FVC水平均明顯下降，提示COPD合并T2DM患者不但存在阻塞性通氣功能障礙，還存在限制性通氣功能障礙。雖然目前COPD合并T2DM患者肺功能快速下降的機制尚不清楚，但考慮加重的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)及呼吸道局部的炎性反應(yīng)可能在其中起重要作用。增強的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致肺實質(zhì)的破壞及小氣道的病變，這些均可引起肺通氣功能障礙。既往研究表明，T2DM可導(dǎo)致胸壁和支氣管樹蛋白的糖基化，肺結(jié)締組織膠原蛋白多肽間交聯(lián)的增加，以及肺毛細(xì)血管基底膜的增厚，這些病理改變亦可導(dǎo)致肺功能的下降[13]。

COPD合并T2DM患者增強的炎性反應(yīng)還導(dǎo)致了更多的并發(fā)癥和頻繁的急性加重。本研究中，和單純COPD組相比，COPD合并T2DM組合并肺動脈高壓的人數(shù)比例明顯增高。目前，關(guān)于肺動脈高壓的病因?qū)W分類中并未提及高血糖的潛在作用，然而有證據(jù)表明糖尿病是肺動脈高壓的獨立預(yù)測因子[14]。英國的一項調(diào)查顯示，在50歲以上的肺動脈高壓患者中23%合并糖尿病，高于健康人群的糖尿病發(fā)病率，表明糖尿病和肺動脈高壓之間存在聯(lián)系[15]。高血糖和胰島素抵抗可影響肺動脈高壓形成的多條信號通路，如高血糖可抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的生成[16]；高血糖還可激活內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白激酶C,進(jìn)一步減少NO的產(chǎn)生，同時增加內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子-β水平；此外，局部高血糖和因此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)增加了毛細(xì)血管的通透性[17]。以上因素共同參與了肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展。本研究中，COPD合并T2DM組1年內(nèi)急性加重人數(shù)比例明顯高于單純COPD組，這可能與炎性反應(yīng)增強及呼吸道局部高血糖水平更利用病原體的生長、繁殖，呼吸道局部免疫防御功能減弱有關(guān)。

綜上所述，炎性反應(yīng)在COPD合并T2DM中起重要作用。COPD合并T2DM患者肺功能下降更明顯，更易合并肺動脈高壓，病情急性加重也更頻繁。提示臨床更好地控制血糖可延緩肺功能下降，減輕COPD患者的炎性反應(yīng)。