余 清,滕鳳猛

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是指由各種原發(fā)性或繼發(fā)性疾病引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變包括腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)正?；虿徽５牟±頁p傷、血液或尿液成份異常以及不明原因GFR下降超過3個(gè)月. 臨床中根據(jù)GFR可以將CKD分為5期,早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)是降低其并發(fā)癥和改善預(yù)后的關(guān)鍵.

腎臟功能包括腎小球的濾過功能、腎小管的重吸收及分泌功能. 目前評價(jià)腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)主要有血清尿素氮(blood urea nitrogen,BNU)和肌酐(serum creatinine,Scr). 由于腎臟具有較強(qiáng)的儲備和代償能力,在腎小球受損早期或輕度受損時(shí),血中尿素氮和肌酐仍可維持在正常水平,只有當(dāng)腎小球嚴(yán)重受損,GFR降低50%以下時(shí),血清尿素氮和肌酐濃度才明顯升高. 血清肌酐是臨床判斷慢性腎臟患者腎功能的重要指標(biāo),也是評價(jià)GFR最常用的指標(biāo),而GFR是CKD臨床分期評判的關(guān)鍵指標(biāo). 由于臨床中血清尿素氮和肌酐受外源性或內(nèi)源性尿素的影響較大[1-2]. 因此,血清尿素氮和肌酐不能作為評價(jià)腎功能的理想指標(biāo). 血清胱抑素C(Cystatin C,Cys C)的含量較穩(wěn)定,不易受其他因素的影響,且濃度不受年齡、性別、肌肉量等因素的影響. 因此,Cys C被用來評價(jià)慢性腎臟疾病患者GFR的指標(biāo),在早期腎病診斷和評價(jià)功能方面應(yīng)用較廣泛[3-4]. 視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein,RBP)是血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,由肝臟合成,廣泛分布于血液、尿液及其他體液中. 其對早期腎小管功能損害以及反映腎近曲小管的損害程度具有重要價(jià)值,可作為腎功能早期損害和監(jiān)護(hù)治療的指標(biāo). 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素,其主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝. 人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)作為一種新型的腫瘤標(biāo)志物,在臨床中被廣泛應(yīng)用. 近年研究[5-6]發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌的診斷中發(fā)揮著重要作用,對卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)后判斷具有重要的意義. 但是HE在CKD疾病中的研究較少,本研究旨在探討血清HE4聯(lián)合其他檢測指標(biāo)對不同分期慢性腎臟疾病診斷、治療以及病情評估的應(yīng)用價(jià)值.

1 材料與方法

1.1 病歷資料

收集2018年1月—2018年12月在本院腎科住院的不同分期CKD患者各39例,嚴(yán)格按照美國腎病基金會對CKD的定義和分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分類,且排除腫瘤疾病患者.

1.2 樣本采集

空腹抽取靜脈血3 mL,然后3 500 r/min,離心5 min,分離血清后在2 h內(nèi)上機(jī)檢測.

1.3 試劑與方法

采用雅培I4000全自動化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝配套試劑檢測血清HE4,貝克曼5800全自動生化分析儀檢測尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C和視黃醇結(jié)合蛋白;采用貝克曼DX800全自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測甲狀旁腺激素. 所有檢測項(xiàng)目均在質(zhì)控在控的前提下完成,所有操作均按照SOP文件進(jìn)行.

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,各組數(shù)據(jù)以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示. 各指標(biāo)組間比較用q檢驗(yàn),組間兩兩比較用Newman-Keuls法兩樣本t檢驗(yàn),各指標(biāo)相關(guān)性分析用Spearnman 相關(guān)性分析,以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果與討論

2.1 不同分期CKD患者血清指標(biāo)分析

本研究通過對不同分期CKD患者血清尿素、肌酐、胱抑素C、視黃醇結(jié)合蛋白和尿酸的檢測結(jié)果分析,發(fā)現(xiàn)不同CKD分期患者血清尿素、肌酐、胱抑素C和視黃醇結(jié)合蛋白具有顯著差異. 隨著CKD分期越高,其檢測結(jié)果也越高(見表1—3);這與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸CKD5、CKD4、CKD3與CKD1-2組治療有差異,但是CKD5、CKD4和CKD3各組病人之間無差異. 可見血清尿酸在慢性腎病中的價(jià)值不大,只有在腎功能受損嚴(yán)重時(shí)血清尿酸才開始升高,在輕中度腎功能受損時(shí)血清尿酸不增高. CKD并發(fā)癥的防治極其重要,早期干預(yù)早期治療對患者的預(yù)后具有重要的作用. 慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)-骨代謝異常(CKD-MBD)是CKD晚期患者常見的并發(fā)癥,患者主要的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)是血磷和鈣的失衡,導(dǎo)致鈣磷代謝異常. PTH促使血漿鈣離子濃度升高,其作用的主要靶器官是骨和腎臟;它動員骨鈣入血,促進(jìn)腎小管對鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄,使血鈣濃度增加和血磷濃度下降. 本研究發(fā)現(xiàn)不同分期CKD患者PTH之間具有差異,但到CKD3期以后才出現(xiàn)PTH輕微增高,到CKD4和CKD5期才出現(xiàn)異常增高. 可見在CKD1-3期很少出現(xiàn)慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)-骨代謝異常并發(fā)癥;而在后期由于腎臟損傷嚴(yán)重,腎臟濾過和重吸收能力下降則容易出現(xiàn)慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)-骨代謝異常并發(fā)癥. 臨床中通過檢測PTH可以早期對該并發(fā)癥進(jìn)行檢測,能夠讓臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)及治療,防治慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)-骨代謝異常并發(fā)癥的出現(xiàn).

表1 不同CKD患者血清尿素、肌酐和尿酸檢測結(jié)果分析(x±s)Table 1 Analysis of the results of serum urea,creatinine and uric acid in different CKD patients(x±s)

表3 不同CKD患者血清PTH和RBP檢測結(jié)果分析(x±s)Table 3 Analysis of the detection results of serum PTH and RBP in different CKD patients(x±s)

表2 不同CKD患者血清HE4和CYC檢測結(jié)果分析(x±s)Table 2 Analysis of serum HE4 and cyc test results in different CKD patients(x±s)

2.2 血清各項(xiàng)檢測指標(biāo)與血清HE4水平相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)

文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]HE4在腎臟遠(yuǎn)曲小管組織表達(dá),并且發(fā)現(xiàn)HE4與腎臟纖維化和腎功能損傷具有密切關(guān)系. Yuan等[9]文獻(xiàn)報(bào)道,腎功能不全患者血清HE4水平升高與腎功能下降相關(guān). 本研究發(fā)現(xiàn)不同分期CKD患者血清HE4的表達(dá)水平不同,各組之間均有差異;且分期越高HE4的值越高. 不同分期CKD患者血清HE4與尿素,肌酐,尿酸,胱抑素C、視黃醇結(jié)合蛋白和PTH之間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)CKD 患者血清HE4與血清UREA、CREA、CysC、RBP和PTH均相關(guān). 其相關(guān)系數(shù)和95%CI分別為0.741 4(0.66～0.80)、0.826 7(0.77～0.87)、0.849 0(0.80～0.89)、0.643 7(0.54～0.73)和0.436 0(0.28～0.57). 但是血清HE4與UA相關(guān)性較差,其相關(guān)系數(shù)和95%CI為0.2043(0.04～0.35),見圖1.

2.3 血清HE4、胱抑素C、尿素和肌酐對慢性腎臟疾病分期的診斷效能分析

如圖2發(fā)現(xiàn),HE4與CREA對慢性腎病分期具有相同的效能,以HE4對慢性腎病進(jìn)行分期與eGFR進(jìn)行分期具有相同的效果. 尿素對慢性腎病分析的ROC曲線面積為0.971 2,胱抑素C對慢性腎病分析的ROC曲線面積為0.903 7. 可見血清HE4可以作為CKD分期的輔助診斷指標(biāo)之一,且血清HE4具有不受外源性或內(nèi)源性因素影響的特點(diǎn),更適合于臨床應(yīng)用.

圖1 血清HE4水平與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis of serum HE4 level and related indicators

圖2 血清指標(biāo)對CKD不同分期的ROC曲線Fig.2 The ROC curve of serum indicators for different stages of CKD

3 結(jié)論

CKD患者的早期診斷和早期治療對病人的預(yù)后具有重要意義,而CKD患者的評估以及分期在治療過程中具有極其重要的價(jià)值. 目前臨床中主要依據(jù)GFR對CKD患者進(jìn)行分期,然后根據(jù)CKD不同的分期采用不同的治療方式. 腎臟功能主要包括腎小球和腎小管的功能,目前臨床中用于評估腎小球?yàn)V過率指標(biāo)主要有尿素氮、肌酐、胱抑素C和尿酸,用于腎小管損傷早期評估的指標(biāo)主要有視黃醇結(jié)合蛋白. 總之,血清HE4可以作為一個(gè)新的CKD分期標(biāo)準(zhǔn),血清HE4與GFR聯(lián)合使用可以較好地排除GFR受到內(nèi)源性和外源性影響因子的干擾,能夠更好地指導(dǎo)臨床. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清PTH的檢測有助于預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生. 不同分期CKD分期患者血清指標(biāo)的聯(lián)合檢測對CKD的早期診斷、早期治療以及預(yù)后具有重要意義.