朱新影，趙東強

慢性腹瀉多指持續(xù)時間超過4周的腹瀉，我國慢性腹瀉的發(fā)病率約5%[1]。2018年4月英國胃腸病學(xué)會（British Society of Gastroenterology，BSG）在Gut上發(fā)表了第3版《成人慢性腹瀉的調(diào)查指南》[2]，對2003年第2版指南進(jìn)行了更新，新版指南檢索了2002—2017年4月發(fā)表的文獻(xiàn)共1 292篇，采用改良Delphi系統(tǒng)，對慢性腹瀉的臨床評估流程、腫瘤和炎癥評估、吸收不良的檢測，以及常見病因、結(jié)構(gòu)性/手術(shù)病因、少見病因的管理等方面進(jìn)行闡述。本文結(jié)合新版指南內(nèi)容，針對臨床工作中對慢性腹瀉的病因診斷普遍存在漏診、錯診、延誤診斷等問題，探討其注意事項及應(yīng)對策略。

1 誤區(qū)1:病史采集不全面，病因診斷困難

慢性腹瀉的病因多種多樣，涉及的疾病譜廣泛[3]，要及時正確地做出診斷并不容易，需要臨床醫(yī)生熟悉慢性腹瀉的病因，新指南列舉出慢性腹瀉的常見病因包括腸易激綜合征-腹瀉型（irritable bowel syndromediarrhea，IBS-D）、膽汁酸性腹瀉（bile acid diarrhea，BAD）、飲食因素（發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇，吸收不良，乳糖酶缺乏，攝入人工甜味劑、咖啡因，過量飲酒等）、結(jié)直腸腫瘤、炎癥性腸病、乳糜瀉、藥物（抗生素、非甾體抗炎藥、含鎂制劑、降糖藥、抗腫瘤藥等）、溢出性腹瀉；不太常見病因包括小腸細(xì)菌過度生長（small bowel bacterial overgrowth，SBBO）、腸系膜缺血、淋巴瘤、手術(shù)原因（如小腸切除術(shù)、便失禁、內(nèi)瘺等）、慢性胰腺炎、放射性腸病、胰腺癌、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、糖尿病、鞭毛蟲?。ê推渌愿腥荆?、囊性纖維化；少見/罕見病因包括其他小腸疾?。ㄈ鏦hipple病、熱帶口炎性腹瀉、淀粉樣變、小腸淋巴管擴張等）、甲狀旁腺功能減退、Addison病、分泌激素的腫瘤（如血管活性腸肽瘤、胃泌素瘤、類癌等）、自主神經(jīng)病變、人為腹瀉、Brainerd腹瀉（病因未確定的感染性腹瀉）。結(jié)合慢性腹瀉的上述病因，臨床醫(yī)生應(yīng)該詳細(xì)、全面地詢問患者病史，例如3個月內(nèi)出現(xiàn)的腹瀉，夜間腹瀉為主，癥狀為持續(xù)性（相對間歇性腹瀉而言），伴有明顯的消瘦，提示患者可能存在器質(zhì)性疾病；吸收不良常伴有脂肪瀉和明顯惡臭的大便，結(jié)腸炎癥或分泌性腹瀉常表現(xiàn)為水樣便伴血或黏液；家族史中有腫瘤、炎癥性腸病、乳糜瀉等患者同樣為該病的高風(fēng)險人群；胰腺疾病和一些全身系統(tǒng)性疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥、糖尿病、腎上腺疾病、系統(tǒng)性硬化等也可伴有腹瀉。既往有回腸和右半結(jié)腸大段切除、回腸末段短段切除、膽囊切除術(shù)等手術(shù)史者，因為腸道吸收面積減少、腸道運輸時間縮短、膽汁酸池改變等原因也可出現(xiàn)腹瀉；近期是否應(yīng)用新藥（如二甲雙胍、抗生素或質(zhì)子泵抑制劑）等導(dǎo)致的腹瀉；免疫抑制的患者，腹瀉很可能存在感染性因素?？傊娴牟∈焚Y料可以為慢性腹瀉病因診斷提供線索。

2 誤區(qū)2:未把BAD作為慢性腹瀉的常見病因考慮

慢性腹瀉患者中BAD的患病率在25%～30%，根據(jù)所使用檢測方法的不同而改變[4-5]。1/3被診斷為IBS-D的患者實際上是BAD[6]，因此，臨床中必須將BAD作為慢性腹瀉的常見病因來考慮，因為其需要特殊的治療藥物膽汁酸螯合劑。本指南將BAD列入慢性腹瀉的常見病因，并強調(diào)在做出功能性腸病或IBS-D診斷之前，推薦先完善相關(guān)檢查排除BAD，證據(jù)等級1級，為強烈推薦。

目前檢測BAD的最佳方法為75硒?；悄懰徜罅簦?5SeHCAT）試驗[4]，其通過檢測75Se標(biāo)記的膽汁酸在第7天時的全身潴留量，繼而得出糞便丟失量。此方法不僅可協(xié)助診斷BAD，評估疾病嚴(yán)重程度，還可預(yù)測膽汁酸螯合劑的治療效果。75SeHCAT檢測結(jié)果：潴留率低于5%代表著嚴(yán)重的膽汁酸丟失，超過90%的嚴(yán)重膽汁酸丟失患者對膽汁酸螯合劑治療有反應(yīng)[5]；潴留率為5%～10%和10%～15%分別代表著中度和輕度膽汁酸丟失，這部分患者中的大多數(shù)對膽汁酸螯合劑治療也有反應(yīng)[5，7-8]。此檢測方法的一個優(yōu)點是能夠得到膽汁酸7 d后，即多個分泌和再吸收循環(huán)后的動力學(xué)平均值，做了75SeHCAT檢測幾乎就不需要再做其他的檢查，降低了醫(yī)療費用[7-8]，目前在越來越多的歐洲國家得到推廣，但是此項檢查并非所有國家和地區(qū)都已開展。

另外可選的方法是檢測血清中膽汁酸前體7α-OH-4-膽甾烯-3-酮的含量，即血清C4檢測[9]，當(dāng)膽汁酸丟失增加時，血清C4水平升高。C4＞47.1 ng/ml提示BAD[10]，其陰性預(yù)測值達(dá)95%，陽性預(yù)測值為74%[11]。血清C4水平會受晝夜節(jié)律、進(jìn)餐等的影響，要求空腹檢測，在肝臟疾病中可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果[12]。此方法作為75SeHCAT試驗不可獲得時的替代方法，在尚未批準(zhǔn)使用75SeHCAT試驗的國家和地區(qū)應(yīng)用越來越廣泛[13]。

另一種BAD診斷方法是檢測糞便中膽汁酸的含量，48 h糞便中膽汁酸含量超過2 300 μmol/L提示BAD[12]。雖然定量檢測初級膽汁酸的檢測手段已優(yōu)化[14]，但此方法需留取48 h糞便，操作繁瑣，且檢測值受進(jìn)食脂肪量等影響，臨床少用。

然而，并非所有醫(yī)院都開展了BAD的診斷檢測方法。新指南推薦意見：如果疑診功能性腸病或IBS-D，推薦行75SeHCAT試驗或檢測空腹血清C4水平以排除BAD，推薦先檢查后治療，而非盲目的經(jīng)驗性治療，除非無法行診斷試驗（證據(jù)等級1級，強推薦）。

對于沒有條件行BAD確診試驗，但又高度懷疑BAD患者（如回腸末段切除術(shù)后、膽囊切除術(shù)后、盆腔惡性腫瘤放療后等），可考慮膽汁酸螯合劑試驗性治療，常用藥物考來烯胺（消膽胺），但應(yīng)注意以下問題：個體對螯合劑的治療反應(yīng)差異很大，考來烯胺治療無效也不能完全排除BAD，需要考慮到劑量不足等問題，而大劑量的考來烯胺或其他螯合劑雖然有助于治療腹瀉，但同時會加重腹脹、疼痛等，很多患者無法長時間耐受試驗性治療，因此診斷可能仍不明確。如果條件具備，最好先做確診試驗，有了明確、客觀的診斷之后再治療，這樣患者就更有信心堅持用藥，摸索出考來烯胺等膽汁酸螯合劑的最佳治療劑量，既能治療腹瀉，又能耐受疼痛、腹脹、便秘等不良反應(yīng)。膽汁酸螯合劑的替代藥物如考來維侖可能耐受性更好一些，但價格也更昂貴，因此多作為二線用藥[15]。

3 誤區(qū)3:乳糜瀉診治延遲

乳糜瀉是一種在遺傳易感個體中發(fā)生的累及小腸的慢性、多器官自身免疫性疾病，由攝入含麩質(zhì)類食物而促發(fā)。流行病學(xué)資料顯示，在西方國家，經(jīng)組織學(xué)證實的乳糜瀉的患病率約為0.6%，一般人群的血清學(xué)篩查患病率為1%，各年齡組均可發(fā)病，包括老年人，超過70%的新發(fā)患者確診年齡在20歲以上[16]。調(diào)查顯示乳糜瀉的診治普遍延遲，一個納入825例乳糜瀉患者的系列研究報道，32%的患者診斷延遲超過10年，盡管這其中很多人持續(xù)存在腹瀉癥狀[17]。避免診斷延遲的關(guān)鍵因素是接診的臨床醫(yī)生要考慮到此病，對于乳糜瀉的高風(fēng)險人群（乳糜瀉患者的一級親屬、1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性肝病等患者）應(yīng)給予血清學(xué)抗體檢測[18]。聯(lián)合檢測血清中肌內(nèi)膜抗體免疫球蛋白A（IgA）和組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體IgA在高危人群中篩查乳糜瀉的靈敏度和特異度均大于90%，應(yīng)同時檢測血清總IgA以排除IgA 缺乏癥，在IgA缺乏的情況下，應(yīng)使用基于免疫球蛋白G（IgG）的檢測。單純內(nèi)鏡檢查對乳糜瀉的檢測既不夠靈敏也不具有特異性，僅作為輔助手段，當(dāng)觀察到小腸皺褶變平、絨毛缺失等內(nèi)鏡特征時，都應(yīng)行腸黏膜活檢。即使內(nèi)鏡下表現(xiàn)無異常，臨床疑診乳糜瀉時，也應(yīng)行內(nèi)鏡活檢。乳糜瀉主要累及近端小腸黏膜，遠(yuǎn)端小腸損傷的嚴(yán)重程度逐漸降低，嚴(yán)重病例可延伸至遠(yuǎn)端腸道，多行上消化道內(nèi)鏡取檢，因病變呈灶性分布，需在十二指腸球部、降部取檢4～6塊標(biāo)本。無麩質(zhì)飲食可緩解大多數(shù)患者的癥狀，使血清學(xué)和組織學(xué)得到改善，約70%的患者在開始無麩質(zhì)飲食后兩周內(nèi)癥狀有所改善，盡管在無麩質(zhì)飲食開始幾個月后絨毛形態(tài)即開始有所改善，但獲得完全的組織學(xué)緩解可能需要數(shù)年[18]。

4 誤區(qū)4:結(jié)腸鏡檢查不取活檢

慢性腹瀉患者通常會考慮做結(jié)腸鏡檢查以排除結(jié)直腸腫瘤或炎癥性腸病，這兩種疾病通過結(jié)腸鏡檢查時肉眼觀察就能夠發(fā)現(xiàn)異常。當(dāng)結(jié)腸鏡檢查肉眼觀察“正常”時，臨床醫(yī)生往往會認(rèn)為已排除器質(zhì)性疾病而給出“IBS-D或功能性腹瀉”的診斷，忽略了一種需要取活檢并行組織學(xué)檢查才能排除的疾病——顯微鏡下結(jié)腸炎（microscopic colitis，MC）。研究顯示，慢性腹瀉患者結(jié)腸活檢標(biāo)本中，大約10%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎或膠原性結(jié)腸炎改變，即MC[2，19-20]。其總體患病率50/10萬～200/10萬，平均發(fā)病年齡為60歲，也可見于年輕患者，45歲以下者占1/4，女性多見[2，21]，癥狀多為慢性、非血性水樣瀉，夜間腹瀉，可伴腹痛、便失禁。由于病變在結(jié)腸呈灶性分布，診斷依賴結(jié)腸鏡下多點活檢，至少要在左半結(jié)腸取檢（非直腸），聯(lián)合右半結(jié)腸取檢可提高診斷率[22]。布地奈德控釋劑對MC引起的腹瀉非常有效。為了患者能夠得到正確、有效的診斷和治療，本指南推薦對所有慢性腹瀉患者結(jié)腸鏡檢查時都應(yīng)取活檢完善組織學(xué)檢查。

5 誤區(qū)5:年輕慢性腹瀉患者中漏診結(jié)直腸癌

年輕的慢性腹瀉患者病因多是IBS，其他嚴(yán)重疾病少見，但年輕人腹瀉的病因也可能是結(jié)直腸癌。50歲以下結(jié)直腸癌的發(fā)病率正在上升，約有18%的年輕結(jié)直腸癌患者存在排便習(xí)慣改變[23]。大部分40歲以下的結(jié)直腸癌患者最初被診斷為IBS而導(dǎo)致診治的延遲。為防止年輕患者中漏診結(jié)直腸癌，指南推薦臨床醫(yī)生必須詢問并且隨診患者的以下“危險信號”：貧血、便血、非有意的體質(zhì)量減輕和結(jié)直腸癌家族史等，適時給予結(jié)腸鏡檢查。

6 誤區(qū)6:對老年人溢出性腹瀉不識別

本指南推薦意見：應(yīng)該考慮到糞塊嵌塞引起的溢出性腹瀉，尤其是老年人。推薦通過臨床判斷來確定診斷，而非標(biāo)志物試驗（證據(jù)等級4級，推薦強度強），即肛門指診就能診斷是糞塊嵌塞引起的，不用去做化驗、檢查，這里的標(biāo)志物試驗泛指實驗室檢查，非特指哪一項標(biāo)志物檢查。

溢出性腹瀉，又稱矛盾性腹瀉、積糞性腹瀉、假性腹瀉，是指在排便時由于糞塊嵌塞于直腸腔內(nèi)難以排出，但有少量水樣糞質(zhì)繞過糞塊自肛門排出，酷似“腹瀉”，是由慢性便秘發(fā)展而成的一種特殊表現(xiàn)，多見于老年人，尤其是患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或主訴腹瀉-便秘交替改變的患者，臨床腹部查體和直腸指診中可以檢查到糞塊堵塞。

7 誤區(qū)7:對SBBO檢測方法的臨床意義認(rèn)知不足

本指南意見：建議培養(yǎng)小腸液，其是SBBO最靈敏的檢測方法，但方法標(biāo)準(zhǔn)化較差，陽性結(jié)果可能無法反映臨床意義上的SBBO（證據(jù)等級2級，推薦強度弱）。

小腸液培養(yǎng)法曾被認(rèn)為是診斷SBBO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，一般小腸液培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)＞106cfu/ml提示SBBO診斷[24]。但是，在沒有任何消化不良癥狀的健康人中，也會出現(xiàn)培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)量高于閾值的情況，因此，陽性結(jié)果與臨床診斷不完全一致，且需小腸插管，有創(chuàng)操作患者難以接受。而后出現(xiàn)無創(chuàng)檢測方法，即氫呼氣試驗，但其靈敏度和特異度均較差，指南不推薦用于診斷SBBO（證據(jù)等級2，推薦強度強）。氫呼氣試驗陽性，增強臨床醫(yī)生診斷的信心，陰性不能排除SBBO，對存在小腸結(jié)構(gòu)異常或動力異常者，如胃畢Ⅱ術(shù)后、腸梗阻、小腸憩室病、既往小腸手術(shù)史、Crohn病、放射性腸病等，存在腹痛、腹瀉、腹脹、吸收不良等癥狀，臨床高度懷疑SBBO者，可直接經(jīng)驗性治療，低中度疑診者可參考?xì)浜魵庠囼灲Y(jié)果，或直接經(jīng)驗性治療，治療所用抗生素需兼顧需氧菌和厭氧菌[2，25-26]。

作者貢獻(xiàn):趙東強進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文的審閱、修訂，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制；朱新影、趙東強共同撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。