張瑜，廖曉陽*，趙茜*，李志超，王偉文

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是心血管事件的獨立危險因素[1-2]，但其經(jīng)胰島素治療后血糖達(dá)標(biāo)率低，且長期胰島素使用所導(dǎo)致的頻發(fā)低血糖、體質(zhì)量增加和血壓升高會進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險[3-7]。近年來，新型降糖藥物鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑輔助胰島素用于成年人T1DM的治療，有研究顯示其會有效降低血糖、改善心血管危險因素[8]，但也有研究顯示其可能會增加糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的發(fā)生風(fēng)險[9-11]，因此目前尚未一致推薦其用于治療T1DM。新近臨床試驗進(jìn)一步探討了SGLT2抑制劑治療T1DM的獲益與風(fēng)險，本文綜述了更新的幾項重要研究結(jié)果，以期為SGLT2抑制劑在成年人T1DM的臨床應(yīng)用和未來研究提供參考。

本文背景：

1型糖尿?。═1DM）影響著全球約2 200萬成年人和40萬兒童的健康和生命，且其發(fā)病率正在以每年約3%的速度增長。目前T1DM的治療方法主要包括胰島素注射或泵入、胰島移植、β細(xì)胞移植以及造血干細(xì)胞移植，其中胰島素治療是最主要的方法，但大部分成年T1DM患者血糖控制達(dá)標(biāo)率僅為21%。此外，即便是血糖達(dá)標(biāo)的成年T1DM患者，長期使用胰島素也會引起許多不良反應(yīng)如低血糖、體質(zhì)量增加和血壓升高，并將進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

本文要點：

目前多數(shù)關(guān)于鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑的研究只針對2型糖尿病，只有少數(shù)研究偏向T1DM。本文綜述了近年來關(guān)于SGLT2抑制劑治療成年人T1DM的重要研究，發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑輔助胰島素治療T1DM可有效減低血糖卻不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，可減少胰島素用量并更好地改善糖化血紅蛋白、葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間；同時SGLT2抑制劑可明顯降低成年T1DM患者的體質(zhì)量和血壓；上述改變均對成年T1DM患者遠(yuǎn)期心腦血管預(yù)后有著積極的影響。

1 T1DM的治療現(xiàn)狀

T1DM影響著全球約2 200萬成年人和40萬兒童的健康和生命，且其發(fā)病率正在以每年約3%的速度增長[12]。T1DM是心血管事件的獨立危險因素[1-2]，目前T1DM的治療方法主要包括胰島素注射或泵入、胰島移植、β細(xì)胞移植以及造血干細(xì)胞移植[13]，其中胰島素治療是最主要的治療方法。雖然胰島素強(qiáng)化治療可有效降低血糖和改善心血管結(jié)局[14]，然而調(diào)查研究顯示大多數(shù)成年T1DM患者血糖達(dá)標(biāo)率僅約為21%[15-17]。此外，即便是血糖達(dá)標(biāo)的成年T1DM患者，長期使用胰島素也會引起許多不良反應(yīng)如低血糖[3-5]、體質(zhì)量增加和血壓升高[6]，從而進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險[7]。如今，胰島素治療成年人T1DM已不能滿足人們對血糖控制和心血管事件預(yù)防的要求，而新型降糖藥物SGLT2抑制劑用于輔助胰島素治療成年人T1DM不僅可進(jìn)一步降低血糖、改善血糖控制，還可降低體質(zhì)量、血壓等心血管危險因素[8，18]。

SGLT2表達(dá)于近端腎小管前段，可同時轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子和葡萄糖分子，重吸收原尿中約90%的葡萄糖。SGLT2抑制劑可選擇性抑制SGLT2對尿葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖從尿液中排出，因此其降糖機(jī)制依賴于腎臟而不是胰島[19-20]。目前SGLT2抑制劑主要應(yīng)用于2型糖尿?。═2DM）的治療，而在針對成年人T1DM治療的臨床研究中SGLT2抑制劑也顯示出優(yōu)秀的降糖和控制心血管危險因素的作用，但也有研究報道其會增加DKA發(fā)生風(fēng)險等[9-11]。目前SGLT2抑制劑尚未被推薦用于成年人T1DM的臨床治療，因此找到獲益與風(fēng)險的平衡點是SGLT2抑制劑用于成年人T1DM臨床治療的關(guān)鍵。

2 SGLT2抑制劑輔助治療成年人T1DM的有效性

2.1 對血糖和胰島素用量的影響 自第一個關(guān)于SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療成年人T1DM的探索性研究發(fā)現(xiàn)“Remogliflozin etabonate”可降低T1DM患者血糖后[21]，越來越多的研究相繼發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑不僅可降低T1DM患者血糖，還可進(jìn)一步降低胰島素用量[22-24]，但是這些研究樣本量均偏小，隨訪時間偏短，具有較大局限性。

EASE系列研究包含了EASE-2和EASE-3兩個隨機(jī)對照試驗，共納入了1 707例成年T1DM患者[25]。EASE-2研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可有效降低T1DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，26周隨訪時恩格列凈組HbA1c較安慰劑組低0.54%（10 mg恩格列凈組）和0.53%（25 mg恩格列凈組）；HbA1c-時間曲線顯示恩格列凈在使用第12周時降糖作用最明顯，在第52周時降糖效果相對減弱；同時恩格列凈組患者胰島素單日使用劑量在第26周隨訪時明顯減少，即相比于安慰劑組平均降低13.3%（10 mg恩格列凈組）和12.7%（25 mg恩格列凈組），且這種效果在第52周隨訪時并無減弱趨勢。EASE-3研究結(jié)果進(jìn)一步證明了恩格列凈減少了成年T1DM患者胰島素用量卻獲得了更好的降糖效果[25]。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5及其他研究結(jié)果與EASE系列研究結(jié)果一致，不僅證明達(dá)格列凈也具有相似的效果，而且還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在第24周隨訪時降糖效果最優(yōu)，之后隨著時間延長而有所減弱，而后趨于穩(wěn)定[26-29]。有學(xué)者認(rèn)為，SGLT2抑制劑增加了尿糖排泄，可引起食欲增加，而T1DM患者進(jìn)食增加則導(dǎo)致后期SGLT2抑制劑的降糖效果減弱[9]。換言之，T1DM患者在服用達(dá)格列凈24周后已經(jīng)達(dá)到了一個新的平衡點，即通過增加進(jìn)食量來平衡尿液丟失的葡萄糖或熱量。

SGLT2抑制劑減少了成年T1DM患者胰島素用量卻獲得了更滿意的降糖效果，雖然降糖效果在遠(yuǎn)期有所減弱但依然優(yōu)于安慰劑，而且胰島素用量減少對減輕長期使用胰島素造成的體質(zhì)量增加、血壓升高等不良反應(yīng)有潛在助益，更利于改善成年T1DM患者遠(yuǎn)期心血管預(yù)后。

2.2 對葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）的影響 HbA1c只能反映最近3個月的平均血糖，空腹血糖只能代表某個時刻的血糖，均不足以全面、及時地反映T1DM患者24 h血糖波動情況。連續(xù)性血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）可以實時反映T1DM患者血糖，而以此計算出的指標(biāo)——TIR對患者24 h血糖波動情況的反映更及時和全面[30]。研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可有效改善成年T1DM患者血糖控制情況，增加其TIR（3.9～10.0 mmol/L），如口服卡格列凈100 mg/d可使TIR平均延長11.6%，300 mg/d則可使TIR平均延長10.1%[24]；而達(dá)格列凈5 mg/d可使TIR平均延長9.1%，10 mg/d則可使TIR平均延長10.1%[27]；恩格列凈研究也有類似的結(jié)果[31]。在EASE-2研究中[25]，恩格列凈可使成年T1DM患者TIR延長2.9 h/d（11.9%，10 mg恩格列凈組）和3.1 h/d（12.9%，25 mg恩格列凈組），且這種改善作用一直持續(xù)到用藥第52周。EASE-3研究結(jié)果與EASE-2結(jié)果一致，此外，該研究還發(fā)現(xiàn)服用低劑量恩格列凈（2.5 mg）的成年T1DM患者TIR相比于安慰劑平均延長1.0 h/d（4.3%）[25]；10 mg恩格列凈組和25 mg恩格列凈組對成年T1DM患者TIR的改善作用相似，但低于說明書推薦劑量的恩格列凈（2.5 mg）對成年T1DM患者TIR的改善作用相對較弱，而更低劑量的藥物可能意味著更低的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，這對尋找SGLT2抑制劑治療成年人T1DM獲益與風(fēng)險的平衡點提供了新的啟示。

SGLT2抑制劑輔助胰島素治療成年人T1DM可在減少胰島素用量同時降低血糖、改善TIR，從而獲得更好的血糖控制效果，這在臨床試驗二次分析中得到了進(jìn)一步的證實[32]，而TIR的改善對T1DM患者遠(yuǎn)期心血管預(yù)后有著極大的助益。

2.3 對心血管結(jié)局的影響 SGLT2抑制劑減少了成年T1DM患者胰島素用量，降低了血糖，延長了TIR，這些對改善成年T1DM患者心血管預(yù)后有積極意義。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58以及CREDENCE等研究均明確指出SGLT2抑制劑對T2DM患者心血管有明顯保護(hù)作用[33-36]，因此人們對SGLT2抑制劑對成年T1DM患者的心血管保護(hù)作用寄予了很大的期望。

有研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可減輕成年T1DM患者體質(zhì)量，隨訪18周時卡格列凈組相比于安慰劑組患者體質(zhì)量平均減少了2.8 kg（3.4%，100 mg組）和4.4 kg（5.3%，300 mg組）[22]；DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究也證明達(dá)格列凈可有效減輕成年T1DM患者體質(zhì)量[26-27，29]，其結(jié)果與卡格列凈研究結(jié)果類似，并且作用可持續(xù)52周，遠(yuǎn)期體質(zhì)量減輕作用似乎有逐漸增強(qiáng)的趨勢；EASE-2、EASE-3研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈不僅可以減輕成年T1DM患者體質(zhì)量〔平均差（MD）=-3.3 kg，P＜0.000 1〕，還可以降低收縮壓〔MD=-3.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P＜0.000 1〕，以及舒張壓（MD=-2.3 mm Hg，P=0.000 6）[25]，且恩格列凈降低體質(zhì)量和血壓的作用貫穿整個試驗周期（52周），遠(yuǎn)期改善作用并未減弱。

DEPICT-1研究中共發(fā)生了3例心血管事件，其中1例心絞痛在達(dá)格列凈5 mg組（n=277），1例心肌梗死和1例血栓形成在10 mg組（n=296），安慰劑組0例（n=260）[26]。DEPICT-2研究共有6例成年T1DM患者發(fā)生了心血管事件，其中達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組分別有1例（0.4%）和3例（1.1%），安慰劑組有2例（0.7%），但各組之間并無統(tǒng)計學(xué)差異[27]。DEPICT-1、DEPICT-2研究樣本量偏少，報道的心血管事件數(shù)量少，因此目前尚不能明確達(dá)格列凈對成年T1DM患者心血管事件影響的結(jié)果，有待將來開展更大規(guī)模的關(guān)于SGLT2抑制劑與成年T1DM患者心血管結(jié)局的針對性研究。

雖然目前尚不能確定SGLT2抑制劑對成年T1DM患者心血管結(jié)局的影響，但是現(xiàn)有證據(jù)表明SGLT2抑制劑可降低成年T1DM患者體質(zhì)量和血壓，這在臨床試驗二次分析和Meta分析中得到了進(jìn)一步證實[37-38]，因此SGLT2抑制劑可改善成年T1DM患者心血管事件危險因素并可長期維持，這對T1DM患者遠(yuǎn)期心血管事件改善有積極意義。

3 SGLT2抑制劑的安全性

3.1 低血糖 低血糖是成年T1DM患者在降糖治療中最常見的不良反應(yīng)，而SGLT2抑制劑可進(jìn)一步降低成年T1DM患者血糖，且低血糖發(fā)生率并未增高。多項研究均證明卡格列凈不增加成年T1DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險[22-23，28]；DEPICT-1研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組低血糖患者比例（分別為79%、79%）與安慰劑組（80%），以及達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組嚴(yán)重低血糖患者比例（分別為8%、6%）與安慰劑組（7%）相比均無統(tǒng)計學(xué)差異；同時研究者單獨對HbA1c降低≥0.5%的患者進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組未發(fā)生嚴(yán)重低血糖患者比例分別為50%和51%，二者均高于安慰劑組的25%[27]。這說明達(dá)格列凈不僅不增加成年T1DM患者低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險，反而在血糖明顯降低的患者中可進(jìn)一步降低嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生風(fēng)險，且這個結(jié)果在DEPICT-2、DEPICT-5研究中得到了進(jìn)一步證實[26，29]：DEPICT-2研究中僅有2例（0.7%）、DEPICT-5研究中僅有2例（1.3%）患者因低血糖退出試驗。

EASE-2、EASE-3研究表明恩格列凈明顯降低了成年T1DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險[25]。上述研究在隨訪52周后發(fā)現(xiàn)，相對于安慰劑組而言，恩格列凈10 mg組（RR=0.77，P=0.001 4）及恩格列凈25 mg組（RR=0.79，P=0.003 5）低血糖發(fā)生風(fēng)險均有明顯降低，且恩格列凈組患者夜間低血糖發(fā)生率明顯低于安慰劑組。值得注意的是，超低劑量恩格列凈（2.5 mg）同樣降低了成年T1DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險（RR=0.85），這意味著恩格列凈在成年T1DM患者中的應(yīng)用劑量可能并不局限于說明書的推薦劑量。

雖然目前相關(guān)研究樣本量偏小，但研究結(jié)果均明確提示SGLT2抑制劑并未增加成年T1DM患者低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險，這在臨床試驗結(jié)果的二次分析中得到了進(jìn)一步證明[38]，而且對血糖明顯降低的患者嚴(yán)重低血糖事件可能有進(jìn)一步減少作用。

3.2 DKA DKA是T1DM患者在降糖治療中嚴(yán)重的急性并發(fā)癥之一，SGLT2抑制劑對成年T1DM患者DKA的影響是決定其在成年T1DM降糖治療中獲益與風(fēng)險評估結(jié)果的關(guān)鍵。有研究認(rèn)為SGLT2抑制劑不會增加DKA發(fā)生風(fēng)險，如DEPICT-1研究中12例成年T1DM患者發(fā)生了DKA，但在試驗組和安慰劑組之間DKA發(fā)生率并無有效差異[27]；研究人員認(rèn)為導(dǎo)致DKA的最主要原因是遺漏胰島素注射和胰島素泵故障，而其中僅有1例DKA（發(fā)生在達(dá)格列凈5 mg組）患者發(fā)病原因未能確認(rèn)。這與伊格列凈相關(guān)的研究結(jié)果是一致的[39]。

也有研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑會增加DKA發(fā)生風(fēng)險，如在DEPICT-2研究中，口服達(dá)格列凈的成年T1DM患者DKA發(fā)生率明顯高于安慰劑組，即在24周內(nèi)達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組分別發(fā)生了7例（2.6%）和6例（2.2%）DKA，而安慰劑組為0例[27]。有研究表明SGLT2抑制劑雖降低了胰島素用量但進(jìn)一步增加了β-羥丁酸水平，雖增加了尿糖排泄但進(jìn)一步降低了血糖，潛在地引起了胰高血糖素分泌增加，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素/胰高血糖素比值下降，促進(jìn)DKA的發(fā)生[40-42]。有關(guān)卡格列凈的研究[22]以及EASE-2、EASE-3研究[25]結(jié)果均支持SGLT2抑制劑會增加DKA的發(fā)生風(fēng)險（恩格列凈10 mg組、25 mg組以及安慰劑組DKA發(fā)生率分別為4.3%、3.3%和1.2%），但是超低劑量的恩格列凈（2.5 mg）例外（恩格列凈2.5 mg組與安慰劑組DKA發(fā)生率分別為0.8%、1.2%），這說明減少SGLT2抑制劑劑量可降低DKA的發(fā)生風(fēng)險，這或許可為平衡SGLT2抑制劑風(fēng)險與獲益提供啟示。

血糖控制在參考范圍內(nèi)的糖尿病患者發(fā)生DKA的原因可能為DKA發(fā)生初期SGLT2抑制劑的降糖作用掩蓋了“機(jī)體代償性高血糖反應(yīng)”，因此人們更不容易察覺DKA的發(fā)生[10]。一項描述性研究通過評估真實世界中SGLT2抑制劑在成年T1DM患者中的應(yīng)用情況發(fā)現(xiàn)其相較于臨床試驗具有更高的DKA發(fā)生風(fēng)險[43]，可能原因為該研究中的患者接受自我發(fā)現(xiàn)和預(yù)防DKA的訓(xùn)練不足等，同時該研究納入的成年T1DM患者數(shù)量偏少，數(shù)據(jù)收集誤差較大，因此研究結(jié)果需謹(jǐn)慎看待。

目前SGLT2抑制劑與DKA的關(guān)系尚不確定，但是多數(shù)研究（包括臨床研究的二次分析結(jié)果）均提示SGLT2抑制劑可能會增加DKA的發(fā)生風(fēng)險[38]。DKA的發(fā)生或許與SGLT2抑制劑的種類和劑量有關(guān)，但是具體機(jī)制尚不清楚。在遺漏胰島素注射、胰島素泵故障和伴有感染性疾病的情況下，以及在SGLT2抑制劑使用劑量增加時，DKA的發(fā)生風(fēng)險可能會進(jìn)一步增加，臨床應(yīng)用時應(yīng)予以關(guān)注。提升成年T1DM患者對DKA的認(rèn)識，以及培訓(xùn)T1DM患者對β-羥丁酸水平的監(jiān)測將有助于及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防DKA，有助于減輕DKA的危害。

3.3 其他不良反應(yīng) SGLT2抑制劑的作用機(jī)制為抑制尿糖重吸收、增加尿糖濃度，促進(jìn)葡萄糖經(jīng)尿排泄，其常見的不良反應(yīng)大多程度輕微。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究中成年T1DM患者服用達(dá)格列凈常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎（約14%）、上呼吸道感染（約5%）、尿路感染（4%～7%）、尿頻（約8%）、口渴（約5%）、胃腸炎（約10%）、頭痛（4%～8%）及背痛（約8%）等[26-27，29]，但這些不良反應(yīng)大多輕微；急性腎損傷、骨折少見（均≤1%）；達(dá)格列凈可增加患者生殖道感染率（2.6%～12.0%），且女性多于男性，但是在所有治療組中均無嚴(yán)重生殖道感染病例報道[26]。EASE-2、EASE-3研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可增加成年T1DM患者生殖道感染（約14%）和脫水（約3.3%）發(fā)生率[25]，而尿路感染、急性腎損傷、骨折、肝臟不良事件發(fā)生率在試驗組和對照組之間并無有效差異。

4 小結(jié)和展望

總體來說，目前研究證據(jù)表明SGLT2抑制劑有效降低了成年T1DM患者血糖卻并不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，在血糖明顯降低的患者中可能會進(jìn)一步降低其嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險，減少胰島素用量卻獲得更好的血糖控制效果。SGLT2抑制劑可改善HbA1c、TIR、體質(zhì)量和血壓，這對成年T1DM患者心血管預(yù)后有著積極的影響。SGLT2抑制劑降糖作用可能隨著時間而減弱，最后趨于平衡，而對體質(zhì)量的改善作用則有持續(xù)的趨勢。成年T1DM患者長期使用胰島素所帶來的體質(zhì)量和血壓上升等不良反應(yīng)，或許可在胰島素用量減少后得到一定改善。

多數(shù)研究均提示SGLT2抑制劑可增加成年T1DM患者DKA的發(fā)生風(fēng)險，但此結(jié)論尚有待進(jìn)一步驗證，不同種類的SGLT2抑制劑可能有不同的結(jié)果，尚需大樣本量研究進(jìn)一步證實。低于說明書推薦劑量的SGLT2抑制劑仍可改善成年T1DM患者血糖及體質(zhì)量等指標(biāo)，且伴隨更低風(fēng)險的不良反應(yīng)，尤其是DKA的發(fā)生風(fēng)險明顯降低，這或許給尋找SGLT2抑制劑獲益和風(fēng)險平衡點找到了新方向。使用SGLT2抑制劑后發(fā)生的主要不良反應(yīng)多數(shù)較輕微，在成年T1DM患者中耐受性良好，需要關(guān)注的是SGLT2抑制劑會增加成年T1DM患者生殖道感染和容量不足風(fēng)險，對于女性患者和基礎(chǔ)血壓偏低的患者需特別留意。

目前關(guān)于SGLT2抑制劑是否適用于成年T1DM患者尚存在諸多問題待解決，如SGLT2抑制劑與DKA的關(guān)系及DKA發(fā)生機(jī)制如何？低劑量或推薦劑量SGLT2抑制劑是否對成年T1DM患者心血管結(jié)局有改善？不同腎功能對SGLT2抑制劑療效的影響如何？目前SGLT2抑制劑輔助胰島素治療成年人T1DM的研究樣本量普遍偏小、時間偏短，期待今后更多高質(zhì)量、長時間臨床試驗的開展。

作者貢獻(xiàn)：張瑜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；李志超、王偉文負(fù)責(zé)文章的可行性分析，論文的修訂及文獻(xiàn)資料補(bǔ)充；廖曉陽負(fù)責(zé)文章質(zhì)量的控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；趙茜負(fù)責(zé)文章質(zhì)量監(jiān)督及英文的修訂。

本文無利益沖突。