陶陽，郭洪花，張彩虹

近年來，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患病率和病死率逐年增高，即將成為全球第三大最常見的死亡原因[1]。COPD具有病程長、反復(fù)急性發(fā)作、呈進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，不僅嚴(yán)重影響患者身體健康和生存質(zhì)量，高額的醫(yī)療費(fèi)用也給患者及其家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。隨著對COPD的研究不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)COPD患者常并發(fā)衰弱，而衰弱也會促進(jìn)COPD的進(jìn)一步惡化，且衰弱是一種老年人生理儲備下降導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，是導(dǎo)致COPD不良結(jié)局的獨(dú)立危險因素[3]。本文對可能存在的COPD相關(guān)性衰弱發(fā)病機(jī)制及營養(yǎng)干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為制定COPD相關(guān)性衰弱患者的營養(yǎng)干預(yù)方案提供參考。

1 COPD相關(guān)性衰弱的發(fā)病機(jī)制

COPD相關(guān)性衰弱的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，可能涉及多個方面的因素，包括腸道微生物作用、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、信號通路調(diào)控、生長分化因子（GDF）調(diào)節(jié)作用等。

1.1 腸道微生物 腸道內(nèi)存在大量的微生物，這些微生物對于維持體內(nèi)健康和疾病的平衡至關(guān)重要。隨著對衰弱發(fā)病機(jī)制的研究深入，越來越多的研究結(jié)果支持其可能存在著“內(nèi)臟-肌肉軸”，即腸道菌群可能通過多種因素引發(fā)肌少癥和身體衰弱[4-6]；其中一個因素可能與腸道微生物對于食欲的調(diào)節(jié)作用有關(guān)：多種腸道微生物的代謝物可能作為食欲的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)物，通過直接影響營養(yǎng)感知、食欲和飽足的調(diào)節(jié)系統(tǒng)來影響宿主的食欲和進(jìn)食行為[7]，進(jìn)而可能引發(fā)營養(yǎng)不良并導(dǎo)致肌少癥和身體衰弱。另外，微生物群的代謝物短鏈脂肪酸（SCFA）可以激發(fā)線粒體的活性[8]，從而對骨骼肌細(xì)胞功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)線粒體肌肉脂肪酸氧化可誘導(dǎo)骨骼肌向氧化表型重構(gòu)[9]，而衰老的微生物群的SCFA產(chǎn)生減少可導(dǎo)致線粒體脂肪酸氧化能力下降，引起肌內(nèi)脂肪沉積增加。肌內(nèi)脂肪的蓄積促進(jìn)骨骼肌胰島素抵抗[10]，這一現(xiàn)象導(dǎo)致肌肉力量和質(zhì)量下降，最終導(dǎo)致肌少癥和身體衰弱。

有研究認(rèn)為，COPD急性期由于缺氧會造成腸通透性增加，引發(fā)腸道菌群移位，腸道功能失調(diào)[11]，因此，很有可能通過潛在的微生物觸發(fā)內(nèi)臟-肌肉軸機(jī)制，從而引起衰弱。此外，COPD急性期并發(fā)的低氧血癥及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可能導(dǎo)致腸灌注改變，進(jìn)而導(dǎo)致腸細(xì)胞缺氧、腸屏障受損，而受損的腸道黏膜可能會干擾營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，導(dǎo)致營養(yǎng)不良并進(jìn)一步演化為衰弱，且腸道菌群在受損內(nèi)皮處隨著血液循環(huán)進(jìn)入全身各組織，極易引發(fā)全身的急性炎癥，亦是COPD相關(guān)性衰弱發(fā)病的主要機(jī)制。由此可見，COPD伴隨低氧血癥極易引發(fā)其腸道內(nèi)環(huán)境的失衡及功能紊亂，從而更容易通過潛在的內(nèi)臟-肌肉軸機(jī)制引發(fā)衰弱，因此，關(guān)注COPD患者的胃腸功能，及時調(diào)節(jié)其腸道菌群失衡或?qū)⑹歉纳艭OPD患者衰弱狀態(tài)的一種全新視角。

1.2 炎性反應(yīng) COPD是一種常見的進(jìn)行性氣道、肺泡和微血管炎癥性疾病[12]，多種炎性細(xì)胞和遞質(zhì)參與了這個復(fù)雜的肺部炎癥過程。炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，炎性遞質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和活性氧[13]與氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，且肺部的炎性因子進(jìn)入血液循環(huán)會引起血液中炎性因子水平升高，進(jìn)一步造成全身性炎性反應(yīng)[14]。這種持續(xù)的慢性炎癥通常與衰老或與年齡有關(guān)的疾病相關(guān)，被認(rèn)為是加速生物衰老的生物標(biāo)志物。

研究認(rèn)為，炎性因子直接或間接地通過其對肌肉骨骼代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)的有害影響而導(dǎo)致衰弱[15-16]。炎癥影響骨骼肌代謝的作用機(jī)制在于其破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)性和肌肉灌注，干擾了長支鏈氨基酸的攝取，而長支鏈氨基酸是肌肉能量和蛋白質(zhì)合成代謝所必需的物質(zhì)。此外，炎癥與胰島素樣生長因子1（IGF-1）的合成和活性降低有關(guān)，而IGF-1是一種生長因子，對肌肉再生和肌肉完整性的維持至關(guān)重要。炎癥通過多種方式作用于骨骼肌致使肌肉損傷，引起肌力和肌肉質(zhì)量下降、下肢功能受損、活動能力降低，而這些因素皆是構(gòu)成COPD患者發(fā)生衰弱的基礎(chǔ)。由此可見，COPD患者常因炎性反應(yīng)影響了骨骼肌細(xì)胞的正常代謝而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降、功能受損，從而促使衰弱發(fā)生，因此，或許可以嘗試通過控制炎性反應(yīng)來延緩COPD患者衰弱進(jìn)程。

1.3 氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng)是指體內(nèi)氧化與抗氧化的平衡狀態(tài)被打破，可導(dǎo)致活性氧（ROS）累積。自由基老化理論也被稱為氧化應(yīng)激老化理論，指隨著時間的推移，積累的ROS誘導(dǎo)大分子氧化損傷，進(jìn)而引起組織和器官功能的逐漸喪失[17]。因此，氧化應(yīng)激與許多年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，其中包括衰弱的產(chǎn)生。關(guān)于氧化應(yīng)激反應(yīng)引起衰弱的機(jī)制，有假說認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)通過影響骨骼肌的功能和力量，進(jìn)而引起衰弱，原因在于氧化應(yīng)激反應(yīng)有助于細(xì)胞內(nèi)鈣的增加，從而促進(jìn)蛋白酶體活性增強(qiáng)，加速肌肉分解，影響骨骼肌的功能和機(jī)體活動量，進(jìn)而引發(fā)衰弱[18]。氧化劑和抗氧化失衡廣泛存在于COPD的各個階段中。一些COPD患者吸入氧化劑的負(fù)擔(dān)增加，加之氣道各種炎癥、免疫和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的ROS數(shù)量增加，引起COPD患者氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)[19]。有證據(jù)表明，COPD患者肺部和血液中的氧化劑和抗氧化劑之間存在不平衡[20]。一些研究已經(jīng)證實(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)志物廣泛存在于COPD患者的肺泡上皮細(xì)胞分泌液，并在COPD患者中觀察到許多抗氧化異常[19]。由此可見，COPD患者因?yàn)榧膊〉奶厥庑詷O易引起氧化與抗氧化失衡的應(yīng)激狀態(tài)，更容易引發(fā)衰弱，通過降低COPD患者氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的損傷或許可以作為有效調(diào)節(jié)其衰弱狀態(tài)的一種新途徑。

1.4 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路 COPD患者常存在肌肉功能障礙表現(xiàn)，既往研究發(fā)現(xiàn)肌肉功能障礙的主要原因在于炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、營養(yǎng)不良、氣體交換受損等，且除了上述因素，PI3K/Akt/mTOR信號通路在肌肉的生成過程中也發(fā)揮了重要作用，影響了骨骼肌的體積和肌力[21]。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其參與細(xì)胞的生長、增殖、分化過程，并在其中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[22]。PI3K和Akt是mTOR上游關(guān)鍵的信號物質(zhì)，可以通過活化mTOR而激活一系列合成代謝并抑制分解代謝，從而對細(xì)胞生長進(jìn)行調(diào)節(jié)[23]。PI3K/Akt/mTOR信號通路對細(xì)胞生長進(jìn)行調(diào)控的主要方式之一是抑制分解代謝，如大分子蛋白的自噬以及mRNA的降解。PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活與抑制細(xì)胞自噬的啟動緊密相關(guān)[24]，而自噬引發(fā)的細(xì)胞程序性凋亡可能是骨骼肌體積以及質(zhì)量下降的重要因素，并可能由此最終演化成肌少癥。肌少癥與身體機(jī)能低下密切相關(guān)，衰弱的許多臨床表現(xiàn)可以用肌少癥來解釋，因此，PI3K/Akt/mTOR信號通路可能通過調(diào)控細(xì)胞的自噬而間接影響COPD患者衰弱的進(jìn)展。

1.5 GDF調(diào)節(jié)作用 疲勞、乏力、活動能力下降作為衰弱的典型表現(xiàn)，在COPD患者中較為常見，而這種功能的降低是肌肉數(shù)量和肌肉氧化能力降低的結(jié)果，GDF在其中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。GDF15是一種應(yīng)激性生長調(diào)節(jié)劑，COPD的系統(tǒng)特征包括炎癥信號增強(qiáng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和缺氧均可以增加GDF15的表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)，GDF15與COPD患者的肌肉質(zhì)量相關(guān)，可促進(jìn)患者體內(nèi)的肌肉消耗，這一研究推論在小鼠中開展的相關(guān)研究得到一致的結(jié)果：研究人員在對有GDF15表達(dá)的小鼠脛前肌肉進(jìn)行肌纖維大小測量后發(fā)現(xiàn)，GDF15使纖維直徑顯著減小，纖維分布向左偏移，說明GDF15表達(dá)引起了肌萎縮或抑制了肌肉再生[25]。肌肉萎縮造成的肌少癥是衰弱發(fā)生的關(guān)鍵因素，因此，COPD患者GDF15的過度表達(dá)是引發(fā)衰弱的一個重要原因。除了GDF15，缺乏GDF11也可能是引起衰弱的一個關(guān)鍵因素，有研究表明GDF11在骨骼肌中高度表達(dá)，具有抗衰老、恢復(fù)活力、促進(jìn)肌肉再生的作用，運(yùn)動不足與COPD患者GDF11降低有關(guān)[26]。由此可見，GDF調(diào)節(jié)作用可能也是引起COPD相關(guān)性衰弱的一個關(guān)鍵因素，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的GDF或許是將來預(yù)防COPD相關(guān)性衰弱的一個研究方向。

2 營養(yǎng)干預(yù)在改善COPD患者衰弱方面的應(yīng)用展望

近年來，隨著對衰弱患者的營養(yǎng)干預(yù)研究增多，關(guān)于營養(yǎng)干預(yù)對于衰弱的作用機(jī)制也逐漸得以揭示，但是專門針對COPD患者衰弱狀態(tài)的干預(yù)研究較少，因此營養(yǎng)干預(yù)可能是未來針對COPD相關(guān)性衰弱患者的重要研究方向。

2.1 營養(yǎng)干預(yù)可在一定程度上改善胃腸道微生物構(gòu)成 有研究報(bào)道，食用包括菊粉、低聚果糖在內(nèi)的益生元成分飲食與腸道中有益細(xì)菌水平的增加之間存在密切聯(lián)系，攝入的益生元在經(jīng)過選擇性發(fā)酵后可能會改變腸道菌群的組成和活性，從而給個人健康帶來可能的好處[27-28]。研究表明，持續(xù)13周攝入益生元飲食可以有效降低衰弱水平，改善衰弱狀態(tài)[29]。除了益生元成分飲食對于人體菌群具有正向的調(diào)節(jié)作用外，地中海飲食對于人體菌群的益處也得到了證實(shí)：GHOSH等[30]通過對5個歐洲國家612例老年受試者展開為期1年的地中海飲食干預(yù)，并對干預(yù)前后的菌群進(jìn)行分析認(rèn)為，堅(jiān)持地中海飲食與特定的菌群改變有關(guān)，而且菌群的改變與降低衰弱和改善認(rèn)知功能的幾種標(biāo)志物呈正相關(guān)，與包括C反應(yīng)蛋白和白介素17在內(nèi)的炎性標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)。由此推測，通過改變膳食結(jié)構(gòu)和飲食習(xí)慣，如長期攝入益生元或者富含蛋白質(zhì)和維生素以多種蔬菜、水果、魚類、各種豆類、谷物和橄欖油為主的地中海飲食，也許能有效改善COPD患者的腸道微生物環(huán)境，進(jìn)而緩解COPD患者衰弱癥狀，因此，優(yōu)化膳食結(jié)構(gòu)可能會是一種改善COPD相關(guān)性衰弱的有效措施。

2.2 營養(yǎng)干預(yù)可減少促炎物質(zhì)的合成 衰弱與血液中炎性標(biāo)志物水平顯著相關(guān)，營養(yǎng)干預(yù)可以調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥水平，從而影響衰弱的進(jìn)展。n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFA）是一種來源于深海魚類的活性物質(zhì)。有研究者認(rèn)為，n-3PUFA作為一種抗炎劑[31-32]，可對抗COPD引起的全身慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，膳食中n-3PUFA可通過與n-6PUFA競爭同系的酶類進(jìn)行代謝，從而抑制n-6PUFA代謝產(chǎn)物對于炎癥的觸發(fā)作用，這對降低炎性反應(yīng)具有重要調(diào)節(jié)作用[33-34]。DE BATLLE等[35]對250例COPD患者進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)攝入包含n-3PUFA的飲食與COPD患者的全身炎癥之間存在負(fù)相關(guān)，攝入較高的n-3PUFA可降低COPD患者血清炎性標(biāo)志物之一的腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平。此外，n-3PUFA還可有效增強(qiáng)肌肉運(yùn)動功能，降低衰弱發(fā)生風(fēng)險。BROEKHUIZEN等[36]開展的一項(xiàng)干預(yù)研究表明采用由二十二碳六烯酸340 mg、二十碳五烯酸700 mg、α-亞麻酸1 200 mg 、γ-亞麻酸760 mg和硬脂酸400 mg組成的n-3PUFA營養(yǎng)補(bǔ)充劑可顯著改善COPD患者的運(yùn)動功能。因此，可考慮將包含上述成分的n-3PUFA營養(yǎng)補(bǔ)充劑納入COPD相關(guān)性衰弱患者的飲食。除了不飽和脂肪酸，維生素D也有降低全身炎癥的作用。目前，維生素D已被廣泛應(yīng)用于抗炎干預(yù)類研究中，但是針對不同的人群維生素D對于炎癥的抑制作用不具有一致性，而且尚缺乏研究證明補(bǔ)充維生素D對于COPD患者衰弱的預(yù)防和治療效果，有專家認(rèn)為維生素D僅在缺乏時才可作為補(bǔ)充，不建議作為預(yù)防衰弱的常規(guī)補(bǔ)充劑[37]，因此，維生素D對于COPD相關(guān)性衰弱患者的療效有待進(jìn)一步探究。

2.3 營養(yǎng)干預(yù)可在一定程度上降低氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的損傷 目前關(guān)于飲食調(diào)節(jié)衰老的機(jī)制研究仍相對不足，兩者內(nèi)在聯(lián)系還存在許多不明確之處，但已有研究發(fā)現(xiàn)，飲食可調(diào)節(jié)體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，從而影響衰老的進(jìn)程[38]。DRAGANIDIS等[39]開展的一項(xiàng)關(guān)于蛋白的研究發(fā)現(xiàn)乳清蛋白具有抗氧化作用，主要是因?yàn)槠淠茉鰪?qiáng)還原型谷胱甘肽的可利用性和內(nèi)源性抗氧化酶系統(tǒng)的活性。此外，袁仲飛等[40]開展的一項(xiàng)對于血液透析患者的營養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過早期營養(yǎng)干預(yù)可以顯著降低此類患者體內(nèi)晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、紅細(xì)胞丙二醛（MDA）水平。說明實(shí)施包括乳清蛋白在內(nèi)的早期營養(yǎng)方案支持有利于提升機(jī)體抗氧化功能，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體造成的損害，進(jìn)而延緩衰弱的進(jìn)程。此外，由于COPD是一種高代謝性疾病，患者在休息時仍伴有較高的能量消耗，營養(yǎng)補(bǔ)充常不足以供應(yīng)消耗，易造成營養(yǎng)不良的表現(xiàn)，因此充足的蛋白質(zhì)供應(yīng)對于COPD患者尤為重要。有研究者建議營養(yǎng)不良或患有慢性疾病的老年人每天攝入蛋白質(zhì)為1.2～1.5 g/kg[41]。由此，可繼續(xù)探討適用于COPD患者的推薦蛋白質(zhì)劑量，且未來需要更多的干預(yù)性研究加以驗(yàn)證。

2.4 營養(yǎng)干預(yù)可以有效調(diào)控疲勞感 疲勞是體現(xiàn)老年人衰弱狀態(tài)的重要表現(xiàn)之一，由于對疲勞病理生理機(jī)制的研究不足以及缺乏評估疲勞的金標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床實(shí)踐中對疲勞的認(rèn)識不足。最近研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不足是引起疲勞的重要因素，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)和能量攝入不能滿足個體需求時，機(jī)體儲存的能量被分解代謝以提供能量，導(dǎo)致機(jī)體脂肪和肌肉的消耗，隨之出現(xiàn)疲勞等癥狀[42]。但這并不意味著營養(yǎng)攝入越多越好，營養(yǎng)過剩也會產(chǎn)生不利影響，過度食用導(dǎo)致肥胖的食物也可能是導(dǎo)致疲勞的另一個因素，因?yàn)閿z入高脂肪、高碳水化合物、高糖食物后，血液中膽囊收縮素（CCK）水平升高，而CCK是進(jìn)食脂肪后釋放的短期飽腹激素，可能通過調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)引起疲勞感[43]。由此推測，COPD相關(guān)性衰弱患者可能不適宜進(jìn)食高脂肪、高糖等熱量過高的食物。關(guān)于哪些食物適合COPD伴衰弱患者，或許可以從一些針對睡眠障礙的人群試驗(yàn)中獲得啟示，有研究發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食與失眠存在相關(guān)性，即飲食中蛋白質(zhì)含量低于總熱量的16%時會對睡眠質(zhì)量產(chǎn)生不良影響[44]。相反，進(jìn)食富含優(yōu)質(zhì)蛋白的魚類、牛奶以及果蔬則可以起到促進(jìn)睡眠的作用[43]，因此，或許嘗試這些促進(jìn)睡眠的食物會有助于減輕COPD患者的疲勞感，進(jìn)而有效調(diào)節(jié)COPD患者的衰弱狀態(tài)。

3 小結(jié)

綜上所述，COPD因疾病的特殊性容易并發(fā)衰弱，目前研究表明，這種衰弱的發(fā)病機(jī)制可能與腸道菌群、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、信號通路、GDF調(diào)節(jié)作用等有關(guān)，而營養(yǎng)干預(yù)可調(diào)節(jié)患者胃腸道微生物環(huán)境、減輕炎性反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的損傷、改善患者的疲勞感，可能是預(yù)防和改善COPD患者衰弱狀態(tài)的新思路。因此，針對目前COPD相關(guān)性衰弱患者營養(yǎng)干預(yù)研究仍相對不足且缺乏針對此類患者的有效干預(yù)措施現(xiàn)狀，未來有必要對COPD相關(guān)性衰弱患者開展更為深入和針對性更強(qiáng)的營養(yǎng)干預(yù)研究，以為促進(jìn)COPD患者的康復(fù)提供新的思路。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“衰弱，衰老，虛弱，慢性阻塞性肺疾病，慢阻肺，肺氣腫，營養(yǎng)”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以“frail，frailty，prefrail，frail*，COPD，chronic obstructive pulmonary disease，chronic obstructive lung disease，chronic obsructive airway disease，nutrition，nutri*”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，檢索時間為2005年至2020年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的發(fā)病機(jī)制及營養(yǎng)干預(yù)內(nèi)容相關(guān)；（2）與衰弱的發(fā)病機(jī)制及營養(yǎng)干預(yù)內(nèi)容相關(guān)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）與COPD、衰弱的發(fā)病機(jī)制及營養(yǎng)干預(yù)內(nèi)容不符；（2）檢索不到摘要或全文；（3）文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

作者貢獻(xiàn)：陶陽、郭洪花、張彩虹進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；陶陽進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集及整理，撰寫論文；郭洪花進(jìn)行論文的修訂；郭洪花、張彩虹負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張彩虹對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。